骨盆尤文肉瘤治療的研究進展

穆浩然 左冬青 蔡鄭東

作者單位：200080 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院、上海市第一人民醫(yī)院骨科

尤文肉瘤 (Ewing’s sarcoma) 是一種常見于兒童和青少年的惡性腫瘤。1921年，由 Ewing 最先報道。尤文肉瘤患者的平均年齡為 15 歲，發(fā)病率約為 2.93 / 百萬人，占原發(fā)骨腫瘤的 16%，與骨肉瘤、軟骨肉瘤一起被稱為三種最常見的骨腫瘤[1]。尤文肉瘤的起源尚不清楚，根據(jù)目前的研究，尤文肉瘤被歸類為“尤文肉瘤家族” (Ewing’s sarcoma family of tumors，ESFT)[2]。尤文肉瘤好發(fā)部位為骨盆、股骨及胸壁骨，而其中骨盆尤文肉瘤占總數(shù)的20%～30%。

19 世紀(jì) 60年代以前，尤文肉瘤的治療主要通過放療和外科手術(shù)，其中放療是其標(biāo)準(zhǔn)治療方式，但當(dāng)時生存率不超過 10%。隨著化療的應(yīng)用，尤文肉瘤患者生存率有了較大的提高，目前其 5年生存率接近 60%[3]。對于復(fù)發(fā)患者的惟一預(yù)后因素是愈發(fā)時間，初始診斷后 2年復(fù)發(fā)者，相對來說預(yù)后較好，局部復(fù)發(fā)患者 5年生存率13%～30%，但全身或合并其它腫瘤復(fù)發(fā)患者預(yù)后較差[4]。絕大部分尤文肉瘤對放療敏感，但腫瘤的體積、部位以及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況依然影響尤文肉瘤的預(yù)后效果的因素，腫瘤體積＜100 ml 或無轉(zhuǎn)移病灶的患者預(yù)后相對較好，而中軸骨部位的腫瘤例如骨盆、脊柱及骶骨等，患者預(yù)后較差，5年生存率約 30%，復(fù)發(fā)患者的生存率更低[5-6]。骨盆尤文肉瘤通常診斷時體積較大，周圍重要組織及器官具有較高的敏感性，遠處轉(zhuǎn)移的可能性較大，骨盆尤文肉瘤的治療仍充滿挑戰(zhàn)[7]。制約骨盆尤文肉瘤預(yù)后的因素也有很多，Chen 等[8]對骨盆尤文肉瘤患者的回顧性分析認為，年齡、種族、腫瘤分期和是否手術(shù)時骨盆尤文肉瘤的獨立預(yù)后因素，而性別、腫瘤大小和是否放療則不是重要的危險因素。因此，對于骨盆尤文肉瘤的患者，如何提高其生存率和生活質(zhì)量是目前治療研究的重點，筆者現(xiàn)就骨盆尤文肉瘤治療的進展綜述如下。

一、化學(xué)治療現(xiàn)狀及探索

化療是尤文肉瘤中最重要的方法之一，通過以化療為主的綜合治療可以治愈 50% 以上非轉(zhuǎn)移性尤文肉瘤患者。目前常用的化療藥物有甲氨蝶呤 (methotrexate，MTX)、阿霉素 (adriamycin，ADM)、環(huán)磷酰胺 (cyclophosphamide，CTX)、異環(huán)磷酰胺 (ifosfamide，IFO) 以及依托泊苷(etoposide，VP-16) 等。在具體藥物及劑量的選擇方面，不同國家和地區(qū)也存在一定的差異。目前，非轉(zhuǎn)移性尤文肉瘤的首選化療方案為 VAC / IE 方案 (長春新堿、阿霉素和環(huán)磷酰胺與異環(huán)磷酰胺及依托泊苷交替使用)，對于已發(fā)生轉(zhuǎn)移的尤文肉瘤患者，推薦 VAC 方案 (長春新堿、阿霉素和環(huán)磷酰胺)，化療總時長不能少于 12 周[1]。

對于化療方案及劑量，近年來國內(nèi)外相關(guān)研究進行不同嘗試。在非轉(zhuǎn)移性尤文肉瘤的首選化療方案被大家所認同時，人們的重點主要集中在一線治療失敗的二線治療方案或轉(zhuǎn)移性尤文肉瘤的治療方案上。郭衛(wèi)等[9]曾報道三氧化二砷、VP-16 聯(lián)合紫杉醇治療轉(zhuǎn)移性尤文肉瘤患者，獲得了較好的近期臨床療效。孫元玨[10]研究表明對于一線化療失敗的進展期尤文肉瘤患者，環(huán)磷酰胺聯(lián)合羥基喜樹堿 (hydroxycamptothecine，HCPT) 方案可作為二線治療并能夠有效控制腫瘤進展，其不良反應(yīng)可耐受。這些研究都嘗試了在其它腫瘤化療中取得較好療效但并未應(yīng)用于尤文肉瘤治療的藥物，而這些藥物治療的腫瘤組織學(xué)往往是與尤文肉瘤相似的。

關(guān)于大劑量化療的安全性及不良反應(yīng)，相關(guān)研究從改變單個化療療程所使用的劑量和每個療程之間的間隔時間，來研究毒副作用的發(fā)生率。Granowetter 等[11]對兒童腫瘤小組 (INT-0154) 的研究結(jié)果表明，將標(biāo)準(zhǔn) 5 藥物療法 (VAC / IE 方案) 的每個療程劑量提高，同時保持 3 周的給藥間隔，治療 30 周與 48 周的患者毒副作用的發(fā)生率相似。這說明標(biāo)準(zhǔn) 5 藥物療法的最佳劑量仍有待研究。Womer 等[12]進行的兒童腫瘤小組 (AEWS0031) 實驗將標(biāo)準(zhǔn) 5 藥物方案的 3 個星期間隔調(diào)整為 2 個星期間隔，發(fā)現(xiàn)在總體存活率上壓縮為 2 個星期間隔的化療方案存活率為76%，較常規(guī)方案存活率有所提高并且沒有毒副作用沒有明顯的提高。但 AEWS0031 實驗對于成人尤文肉瘤的描述很少，Lu 等[13]對 24例尤文肉瘤患者進行了回顧性分析，顯示成人患者進行間隔壓縮 VDC / IE 療法 (周期間隔中位數(shù)為 15 天，與 AEWS0031 實驗相當(dāng)) 后，沒有出現(xiàn)意外毒性并且劑量并沒有大幅度降低，該報道認為對于尤文肉瘤的成年患者，在無需大幅減少劑量的情況下，間隔壓縮化療也是可行的。為了緩解某一化療方案的毒副作用，國內(nèi)王翌慶等[14]采用 IFO-IFO-DDP-ADM 方案 (異環(huán)磷酰胺、順鉑及阿霉素聯(lián)合方案) 時，同時聯(lián)合氨磷汀，觀察組化療緩解率并未改變，但可以明顯減少化療后白細胞及粒細胞減少的發(fā)生率這對提高化療的安全性提供了新的思考，因此，可以通過改進方案來降低不良事件的發(fā)生率，甚至可以提高存活率。

對于不同年齡階段化療方案的選擇，Gupta 等[15]回顧分析了 1990年至 2005年，在兒科和成人機構(gòu)治療的局限性尤文肉瘤患者的數(shù)據(jù)，患兒和成年患者均接受局部化療后，3年無事件生存率 (event-free survival，EFS) 分別為70% 和 43%，而總生存率 (OS) 分別為 81% 和 59%，這表明相比患兒，成人患者的結(jié)局較差，進一步分析顯示相比患兒，成人接受的化療周期更少，而這可能導(dǎo)致給予成人患者烷化劑的總劑量相比患兒減少，其建議重新評估方案中烷化劑可能對于治療有較好影響，并且該研究還指出在單因素分析下，環(huán)磷酰胺的總劑量對尤文肉瘤治療有著顯著影響，而異環(huán)磷酰胺的總劑量卻沒有。

二、放射治療現(xiàn)狀及時機

尤文肉瘤是一種對放療極為敏感的腫瘤，放療是局部治療尤文肉瘤的重要措施之一。尤文肉瘤的放療包括局部放療、半胸照射以及全身放療等。目前對于原發(fā)腫瘤的根治性放療應(yīng)在 VAC / IE 化療方案 12 周或 VIDE 化療方案18 周后開始。對擬邊緣切除腫瘤考慮術(shù)前放療，對鞏固性化療患者同時進行。術(shù)后放療應(yīng)在術(shù)后 60 天內(nèi)開始，對鞏固性患者同時進行。而原發(fā)于胸壁合并胸膜受累須進行 15～20 Gy 的半胸照射，然后繼續(xù)對原發(fā)病灶行錐形(cone-down，CD) 照射。對于轉(zhuǎn)移病灶應(yīng)在全肺照射后行徹底化療或轉(zhuǎn)移灶切除根治術(shù)[1]。在 30～40 Gy 照射下，尤文肉瘤體積便可迅速縮小，局部疼痛可減輕或消失，但高劑量照射 (＞60 Gy) 不但不能減低腫瘤的局部復(fù)發(fā)，而且會增加放療的并發(fā)癥。對于一些難以手術(shù)切除部位，如骶骨的尤文肉瘤，放療仍是重要的控制手段，并且腫瘤的大小和在接受放療時的劑量可以用于預(yù)測局部控制。

放療在治療骨盆尤文肉瘤中的作用已經(jīng)得到認可，但骨盆尤文肉瘤放療的時機及聯(lián)合作用仍然存在一些爭議。在骨盆尤文肉瘤的局部控制治療中，骨盆手術(shù)聯(lián)合放療可以提高骨盆尤文肉瘤局部控制及 EFS，但與單純手術(shù)及放療相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[16-17]。手術(shù)聯(lián)合放療在后續(xù)的研究中逐漸被人們所認同，Ahmed 等[18]對 INT-0091、INT-0154 和 AEWS0031 中的 956例骨盆尤文肉瘤的患者數(shù)據(jù)研究進行了分析。結(jié)果顯示，單純放療局部控制情況明顯差于手術(shù)或手術(shù)聯(lián)合放療的患者，但單純手術(shù)與手術(shù)聯(lián)合放療對于患者的局部控制并未有明顯差異，這和之前的研究相符。Andreou 等[19]報道的 Euro-EWING99 實驗中回顧性納入了 1411例骨盆尤文肉瘤患者，研究發(fā)現(xiàn)在非骶骨的骨盆尤文肉瘤患者中，手術(shù)聯(lián)合放療相比單獨放療可以明顯提高腫瘤局部控制和總體生存率。尤文肉瘤術(shù)后放療作用已經(jīng)得到肯定，但術(shù)前放療的療效仍有爭議。一項對參與 CES81、CES86 和 EICESS-92 試驗的 1058例患者進行的聯(lián)合分析結(jié)果顯示，手術(shù) (加或不加術(shù)后放療)后局部控制失敗率較單純放療明顯降低，但術(shù)前放療組的局部控制率與手術(shù)組相當(dāng)[20-21]。這項聯(lián)合分析針對的是所有尤文肉瘤患者，但對于在骨盆發(fā)現(xiàn)的尤文肉瘤，其體積通常較大，并且周圍的組織和器官對化療的敏感性相對較高，是否應(yīng)該進行術(shù)前化療，仍有待研究。

隨著現(xiàn)代放療的進展，一些新興的放療技術(shù)例如射波刀手術(shù) (Cyberknife Therapy) 的出現(xiàn)，也為未來骨盆尤文肉瘤的放療提供了參考。射波刀又名立體定向放射療法(stereotactic body radiation therapy，SBPT)，目前在不同腫瘤治療領(lǐng)域中均有報道，例如顱內(nèi)腫瘤[22]、前列腺癌[23]以及子宮內(nèi)膜癌[24]等。對于盆腔區(qū)域的骨腫瘤，研究大多集中在原位腫瘤的骨轉(zhuǎn)移瘤方面，例如前列腺癌骨轉(zhuǎn)移瘤[25-26]，這些報道均認為射波刀手術(shù)對于局部治療骨轉(zhuǎn)移瘤患者有效，并且可以提高局部控制率。目前的研究并沒有對盆腔區(qū)域的原發(fā)骨腫瘤例如尤文肉瘤、骨肉瘤等進行探索，但先前研究的進展及成果可為以后開展此類研究提供參考。

三、外科手術(shù)方法及時機

骨盆尤文肉瘤最常見的發(fā)生位置是髂骨，其次是恥骨。骨盆尤文肉瘤的手術(shù)方式有局部切除及截肢，其預(yù)后與發(fā)生在長骨的尤文肉瘤相比較差[27]。對于局限性尤文肉瘤，最佳手術(shù)方案是保證切緣干凈的廣泛性整塊切除術(shù)，但術(shù)后無論切緣如何，目前均建議患者進行術(shù)后輔助化療，廣泛切除后化療的持續(xù)時間為 28～49 周，具體時間根據(jù)方案和劑量制訂[2,9]。正常情況下，無瘤切緣可以更好地保證良好的局部及全身控制，Sluga 等[28]對86例尤文肉瘤患者的研究結(jié)果分析提示，根治性廣泛切除術(shù)后患者的 5年無病生存率 (5-year Disease-free Survival)為 60%，較邊緣及病灶切除患者的 5年無病生存率提高了 20%。Andreou 等[19]的研究發(fā)現(xiàn)邊緣切除及擴大切除相比囊內(nèi)切除，可以明顯降低局部復(fù)發(fā)的情況。Ka?maz等[29]對 1994年至 2014年間的 39例骨盆尤文肉瘤患者的分析顯示，28例僅進行化療或放療的非手術(shù)患者的 3年和 5年生存率分別為 41.4% 和 26.1%，而接受新輔助化療或放療后進行手術(shù)干預(yù)的患者 3年和 5年生存率分別為53% 和 35.4% (P＝0.777)，該報道認為接受手術(shù)的患者生存率高于非手術(shù)患者，但該差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這些研究表明，在進行骨盆尤文肉瘤手術(shù)時，在可能的條件下更徹底地施行切除手術(shù)，對于患者生存率會有所改善，但這些研究并未指出，術(shù)后的其它治療措施是否可以減小腫瘤切除的范圍，例如術(shù)后化療或放療。

根據(jù) Enneking 等[30]與 O’connor 等[31]的研究，盆腔切除按照區(qū)域被分成四類：I 型指切除范圍至髂骨；II 型指髖臼周圍區(qū)域切除；III 型指切除恥骨或坐骨；IV 型指切除骶骨側(cè)塊。盆腔切除的分類決定了手術(shù)方式的不同，骨盆尤文肉瘤的手術(shù)方式的研究，問題主要集中在髖臼周圍區(qū)域切除的手術(shù)方式中。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)保留髖臼可以減少并發(fā)癥并獲得相對理想的功能恢復(fù)，但對于髖臼周圍區(qū)域切除的術(shù)式，例如 II 型手術(shù)，雖然所致缺損導(dǎo)致的功能損害可以通過髖關(guān)節(jié)置換、假體置換或關(guān)節(jié)固定術(shù)等重建方式挽救，但重建后并發(fā)癥的風(fēng)險較高，長期功能也并不理想[32-33]。因此，對于尤文肉瘤患者實施 II 型手術(shù)依舊具有挑戰(zhàn)性，人們在此之上對手術(shù)的方式進行了改進。早在 1988年，Winkelmann[34]報道了一種新的外科手術(shù)切除骨盆腫瘤的方法，其認為在生長期時，三叉軟骨 (the triradiate cartilage) 骨內(nèi)腫瘤生長的屏障，可以通過手術(shù)切除三叉軟骨處的髂骨，并留下超過 2 / 3 的髖臼，將剩余髖臼移位至骶骨外側(cè)后，這可以保留髖關(guān)節(jié)并獲得良好的功能。根據(jù)這一思路，de Gauzy 等[35]提出了基于生長板的手術(shù)策略 (“Growth Plate-based”Surgical Strategy)，在骨骼發(fā)育不成熟的兒童中應(yīng)用這種手術(shù)策略可以保留對髖臼生長貢獻最大的部分，改善關(guān)節(jié)的術(shù)后功能性并降低并發(fā)癥的發(fā)生。這種保留生長板的手術(shù)策略在兒童骨盆尤文肉瘤中獲得了較好的效果，但對于影像學(xué)上生長板被腫瘤穿透或完全受到其影響的患者，仍然需要切除骨盆及重建。Fan 等[36]借助計算機輔助導(dǎo)航系統(tǒng) (computerassistant navigation system，CANS) 及快速原型技術(shù) (rapid prototyping technique) 打印了切除的三維骨頭模型，并將該模型充當(dāng)異體移植物切割和修剪的模板來解決兒童同種異體移植尺寸過大、需要切割或修整以使得其適應(yīng)手術(shù)形成的缺損的問題，雖然患者數(shù)量較少，但依舊為治療骨盆尤文肉瘤提供了思路。以上研究為兒童骨盆尤文肉瘤的手術(shù)方式提供了新的可能，這些研究都是建立在骨盆組織學(xué)與病理學(xué)之上的，但這些研究僅局限于兒童這部分群體，對于成人骨盆尤文肉瘤，尤其是需要進行重建的成人骨盆尤文肉瘤手術(shù)，仍需要進一步研究。

骨盆尤文肉瘤手術(shù)時機的選擇與預(yù)后、局部控制的關(guān)系，目前研究相對較少，但可參考發(fā)生在其它部位尤文肉瘤的手術(shù)時機。Denbo 等[37]曾報道 36例胸壁尤文肉瘤的研究，結(jié)果顯示化療后延遲手術(shù)與立即手術(shù)相比，其預(yù)后總生存期差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但延遲手術(shù)可減少手術(shù)切除的范圍。Gupta 等[15]認為兒童尤文肉瘤患者的局部治療時間明顯早于成人患者，可能因為在成人患者中，局部治療的時間往往取決于腫瘤的大小、位置和對新輔助化療的反應(yīng)，這往往涉及到詳細的多學(xué)科討論，而對于化療反應(yīng)性較好的患者，該報道認為尚不清楚是否應(yīng)該利用化學(xué)療法提供最大益處來盡可能地促進手術(shù)切除或最小腫瘤體積的放射治療，但即使對于患有較大骨盆原發(fā)腫瘤的患者，該報道認為盡早采用局部治療 (手術(shù)或放療) 也可能改善預(yù)后。Fujiwara 等[38]對 1986年至 2016年接受術(shù)前放 (化) 療并實施盆腔切除術(shù)和髖臼重建術(shù)的 35例患者的報道顯示，術(shù)前放療后手術(shù)的患者較單純手術(shù)或術(shù)后放療患者的 5年OS 和局部無復(fù)發(fā)生存率 (local recurrence-free survival，LRFS) 有顯著提高，改善了患者腫瘤壞死的發(fā)生率和局部控制的生存率，這為需要髖臼重建的骨盆尤文肉瘤患者治療提供了參考。

四、其它治療技術(shù)的嘗試

骨盆尤文肉瘤在最終診斷時，體積通常很大，整塊腫瘤切除重建時有較高難度及并發(fā)癥發(fā)生率，通常會導(dǎo)致術(shù)后效果差。因此，F(xiàn)an 等[36]嘗試用原位整塊微波消融(microwave ablation，MWA) 對 150 余例骨盆腫瘤患者 (其中包括骨盆尤文肉瘤患者) 進行治療，將微波天線陣列插入腫瘤塊中發(fā)射電磁能，從而通過熱凝誘導(dǎo)腫瘤細胞死亡，然后通過切割或刮除術(shù)去除松散的失去活力的腫瘤組織，效果良好，其認為局部微波誘發(fā)的高熱治療可以成為一種有效的替代方法。袁振超等[39]報道了骨盆腫瘤患者應(yīng)用原位微波消融術(shù)的臨床療效，其對 15例骨盆骨腫瘤及骨轉(zhuǎn)移瘤患者行原位微波消融術(shù)及腫瘤全部或部分切除術(shù)，術(shù)后得到了比較滿意的腫瘤局部控制。

為了控制盆腔尤文肉瘤患者局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險，術(shù)中提高腫瘤切除準(zhǔn)確性十分重要，Evrard 等[40]為了提高切除準(zhǔn)確度，對針對患者的專用器械 (patient-specific instruments，PSIs)[41-42]及導(dǎo)航技術(shù)的 9例原發(fā)性骨盆腫瘤患者 (包含尤文肉瘤) 和先前的 19例原發(fā)性骨腫瘤患者進行比較，結(jié)果顯示使用 PSIs 等措施可有效提高切除腫瘤的準(zhǔn)確性。

而在靶向治療領(lǐng)域并沒有相關(guān)報道對骨盆腫瘤 (或骨盆尤文肉瘤) 的研究，但在骨腫瘤領(lǐng)域，由于目前治療方法患者的依從性低及存在不良副作用，靶向治療也逐漸被重視，而目前骨腫瘤靶向治療研究主要集中在骨肉瘤領(lǐng)域[43-44]。但迄今為止，臨床上批準(zhǔn)的基于納米技術(shù)的治療骨腫瘤的靶向藥物僅僅包含一種藥物并且沒有有效的靶向作用[45]。將新型分子靶標(biāo)與常規(guī)化療整合在一起，或許可以為高危尤文肉瘤患者提供治療思路[46]。

總之，骨盆尤文肉瘤有預(yù)后差、生存率低以及轉(zhuǎn)移高風(fēng)險的特征，其治療仍然在尤文肉瘤治療領(lǐng)域中具有挑戰(zhàn)性。大劑量化療聯(lián)合局部控制干預(yù)，如手術(shù)治療及放射療法在一定程度上提高了患者的生存率，一些新的治療策略使得患者有著更好的生存率及功能恢復(fù)。目前一些新興的技術(shù)也在為骨盆尤文肉瘤的治療提供新的思路，例如靶向治療、3D 打印技術(shù)和微波消融術(shù)等。在合理利用新興技術(shù)的情況下，對骨盆尤文肉瘤患者進行多學(xué)科聯(lián)合診治，有助于治療效果的提高和生存質(zhì)量的改善。