米力農(nóng)短期治療擴張型心肌病心力衰竭的臨床療效與安全性

劉紅霞，張 欣，白春雨，申思龍，楊 荷

0 引言

擴張型心肌病是一種原因不明的以心臟擴大為主要表現(xiàn)的心臟病，臨床主要表現(xiàn)為心力衰竭和心律失常[1]。隨著病情的進展，擴張型心肌病患者心力衰竭常逐漸加重，常規(guī)使用利尿藥、血管擴張藥、血管緊張素轉化酶抑制劑和正性肌力藥物等積極治療后，心力衰竭癥狀和體征常無明顯改善，反復發(fā)作[2]。米力農(nóng)是磷酸二酯酶抑制劑，兼有正性肌力作用和血管擴張作用。其正性肌力作用主要是通過抑制磷酸二酯酶，使心肌細胞內(nèi)環(huán)磷腺苷(cAMP)濃度升高，細胞內(nèi)鈣增加，心肌收縮力加強，心排血量增加；其可直接作用于小動脈，使血管擴張，從而可降低心臟后負荷。本研究旨在對72例擴張型心肌病心力衰竭患者在傳統(tǒng)治療的同時加用米力農(nóng)，觀察米力農(nóng)短期應用的臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 病例選擇與分組 病例入選標準：①擴張型心肌病[3]患者；②心功能Ⅲ～Ⅳ級；③左心室射血分數(shù)(LVEF)≤40%。排除標準：①未完成相應治療方案者；②排除Ⅱ度以上房室傳導阻滯及惡性心律失常；③合并阻塞性肺病、支氣管哮喘；④嚴重肝腎功能損害；⑤使用免疫抑制劑者。將2018年9月至2019年5月在我院住院的擴張型心肌病患者72例，采用隨機數(shù)字表法，分為2組：米力農(nóng)組和對照組。米力農(nóng)組36 例，男27例，女9例，年齡35～68 歲，平均年齡(42.5±12.7)歲，NYHA Ⅲ級32 例、Ⅳ級4例。對照組36例，男26例，女10例，年齡36～ 63歲，平均年齡(41.3±11.9)歲，NYHA Ⅲ級33例、Ⅳ級3例。兩組患者性別、年齡、NYHA分級等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 藥品與儀器 米力農(nóng)注射液，魯南貝特制藥有限公司；規(guī)格：5 ml∶5 mg；批準文號：國藥準字H10970051。

1.3 治療方法 所有患者均給予ACEI或ARB、地高辛、利尿劑等常規(guī)治療，米力農(nóng)組在此基礎上給予米力農(nóng)治療。米力農(nóng)用法：0.5 μg/(kg·min)靜脈滴注，每天6～8 h，持續(xù)治療1周。

1.4 觀察指標 分別于治療前、治療1周后分析兩組的以下指標：超聲心動圖[左室舒張末期內(nèi)徑(EDD)、射血分數(shù)(EF)]、血清生化(NT-proBNP)和NYHA分級。

1.5 治療效果評價 根據(jù)心功能及體征情況進行療效評價[4]。有效：心功能改善至少1級，呼吸困難癥狀減輕，肺部濕啰音減少；顯效：心功能改善至少2級，呼吸困難、肺部濕啰音消失或顯著改善；無效：心功能和以上癥狀均無改善，甚至加重。總有效率(%)=(顯效+有效)/患者總數(shù)×100%。

1.6 不良反應 根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的不良反應判定標準，用藥及反應發(fā)生時間順序合理，停藥后反應停止或迅速減輕或好轉，再次使用反應再現(xiàn)并可能加重，同時有文獻資料佐證，并已排除原疾病等其他因素影響。本試驗主要觀察用藥期間心律失常、低血壓等不良事件的發(fā)生情況。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效評價 米力農(nóng)治療組總有效率顯著高于對照組(χ2=4.74，P<0.05),見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較(例)

注：與對照組比較，*P<0.05

2.2 兩組治療前后LVEF、LVEDD及血清NT-proBNP的變化 治療1周后，米力農(nóng)治療組LVEF較治療前顯著改善(P<0.05),亦優(yōu)于對照組(P<0.05)；米力農(nóng)治療組LVEDD較治療前無明顯變化(P>0.05)。米力農(nóng)治療組NT-proBNP水平明顯低于治療前(P<0.05)，亦顯著低于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后心功能比較

注：與治療前比較,*P<0.05,**P<0.01;與對照組比較,#P<0.05

2.3 安全性評價 觀察入選患者在治療期間心律失常、低血壓等發(fā)生情況，米力農(nóng)治療組有1例出現(xiàn)頻發(fā)室早，停藥數(shù)小時后消失，其余未見明顯異常。米力農(nóng)治療前后電解質、肝腎功能、血常規(guī)均無明顯改變。

3 討論

擴張型心肌病是一種以心臟擴大和心肌收縮功能降低為特征的異質性心肌病，是一種死亡率較高的疾病。2014年我國一項報道顯示，767例擴張型心肌病患者隨訪52個月的死亡率為42.24%[5]。擴張型心肌病隨著病程進展到終末時，往往發(fā)展為難治性心衰[6]，臨床治療效果欠佳，導致患者反復住院，給社會和家庭帶來沉重負擔。對于終末期擴張型心肌病心力衰竭患者，短期靜脈應用正性肌力藥物可增加心輸出量，升高血壓，緩解組織低灌注，維持重要臟器的功能[7]，是一項重要的治療手段。

米力農(nóng)為磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑，具有正性肌力作用和擴血管作用。其正性肌力作用主要是通過抑制磷酸二酯酶使心肌細胞內(nèi)cAMP濃度增高[8-9]，cAMP作為第二信使激活依賴蛋白激酶，通過對心肌肌漿網(wǎng)上某些蛋白的磷酸化而改變細胞內(nèi)外鈣的轉運，使心肌細胞肌漿網(wǎng)鈣池釋放鈣離子，升高細胞內(nèi)鈣離子濃度，心肌收縮力加強，心排血量增加，繼而發(fā)揮正性肌力作用；米力農(nóng)的血管擴張作用可能是直接作用于小動脈所致，從而降低心臟后負荷，改善左心室功能，增加心臟指數(shù)。李穎慶等[10]研究發(fā)現(xiàn)，米力農(nóng)和洋地黃對難治性心力衰竭均有效，拓展了難治性心力衰竭的藥物治療選擇。

米力農(nóng)的用法多推薦先給予負荷劑量，再持續(xù)滴注給予維持劑量[11]。本研究沒有先給予負荷劑量，而是直接采用小劑量短期靜脈滴注的方式給藥，結果顯示，對于擴張型心肌病心力衰竭患者，短期應用米力農(nóng)后臨床癥狀可顯著改善，LVEF明顯提高。Baruch等[12]研究表明，無負荷量的米力農(nóng)0.5 μg/(kg·min)維持輸注30 min后血流動力學明顯改善，持續(xù)輸注2 h后肺毛細血管楔壓與負荷量相似。多項研究表明,BNP或NT-proBNP是心力衰竭患者診斷和鑒別診斷、病情嚴重程度及預后評估的重要生物標志物[13-15]。本研究結果顯示，短期應用小劑量米力農(nóng)治療后，NT-proBNP水平與治療前及對照組比較均有明顯降低，進一步說明了米力農(nóng)治療的有效性。本研究中，我們嚴密觀察了入選患者用藥期間的心律失常及低血壓等不良反應發(fā)生情況，米力農(nóng)治療組有1例出現(xiàn)頻發(fā)室早的情況，停藥后數(shù)小時后消失，其余未見明顯異常。

綜上所述，擴張型心肌病心衰患者短期應用無負荷量的米力農(nóng)，可顯著改善患者臨床癥狀，且無明顯不良反應發(fā)生。下一步可考慮對經(jīng)米力農(nóng)治療的患者進行長期隨訪跟蹤，觀察其再住院情況，以了解米力農(nóng)是否可以改善患者預后。