小分子TKI聯(lián)合同期放療治療晚期非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的近期效果觀察

魏 亮，王光學(xué)，洪 暄，楊 成，孫志揚(yáng)，鐘春龍，李欽傳*

0 引言

非小細(xì)胞肺癌屬于臨床多發(fā)惡性腫瘤，該病發(fā)病早期癥狀隱匿，較少一部分患者可經(jīng)根治性手術(shù)切除病灶，但多數(shù)患者確診時(shí)已處于晚期，失去最佳手術(shù)治療時(shí)機(jī)，預(yù)后較差[1]。而且，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，非小細(xì)胞肺癌患者中，約24%可出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，尤其是晚期非小細(xì)胞肺癌[2-3]。出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的晚期非小細(xì)胞肺癌患者中位生存時(shí)間較短，為3～6個(gè)月[4]。臨床既往多采用全腦放療治療晚期非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移，目的是促使腦組織中轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞凋亡，延長(zhǎng)生存時(shí)間，但部分患者治療效果仍欠佳，且可能引發(fā)較多不良反應(yīng)，預(yù)后改善效果仍不顯著[5]。近年來(lái)，臨床開(kāi)始越來(lái)越多地關(guān)注腫瘤治療中小分子酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosine kinase inhibitor，TKI)的應(yīng)用，認(rèn)為其靶向于表皮生長(zhǎng)因子受體，可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合三磷酸腺苷，對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)域自身磷酸化進(jìn)行抑制，阻斷下游信號(hào)傳遞，達(dá)到控制腫瘤細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移的目的[6-8]。但臨床針對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移治療中小分子TKI與同期放療聯(lián)用價(jià)值仍存在較大爭(zhēng)議。本次研究選取2017年1月至2019年1月我院71例晚期非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，分析小分子TKI與同期放療聯(lián)用對(duì)近期療效的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017年1月至2019年1月本院71例晚期非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2018年V3版NCCN非小細(xì)胞肺癌指南[9]中非小細(xì)胞肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)；②經(jīng)CT、MRI等檢查證實(shí)存在腦轉(zhuǎn)移；③臨床國(guó)際抗癌聯(lián)盟(UICC)分期[10]為ⅢB期、Ⅳ期；④意識(shí)清楚；⑤預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；⑥臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在嚴(yán)重凝血功能障礙；②存在其他系統(tǒng)惡性腫瘤；③存在活動(dòng)性感染；④合并嚴(yán)重精神障礙；⑤存在腦以外其他部位轉(zhuǎn)移；⑥治療依從性差或中途脫落病例；⑦對(duì)所用藥物過(guò)敏。根據(jù)治療方法分組：對(duì)照組34例，男19例，女15例；年齡36～72歲，平均(54.38±6.51)歲；病理類型：腺癌26例，鱗癌8例；多個(gè)腦轉(zhuǎn)移灶25例，單個(gè)腦轉(zhuǎn)移灶9例；UICC分期：ⅢB期19例，Ⅳ期15例。研究組37例，男21例，女16例；年齡35～74歲，平均(54.41±6.60)歲；病理類型：腺癌28例，鱗癌9例；多個(gè)腦轉(zhuǎn)移灶26例，單個(gè)腦轉(zhuǎn)移灶11例；UICC分期：ⅢB期21例，Ⅳ期16例。兩組臨床資料保持同質(zhì)性(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 兩組入院后均行血液生化指標(biāo)、腹部彩超、胸部斷層CT、頭顱增強(qiáng)CT、心電圖、肝腎功能等檢查，根據(jù)實(shí)際病情選擇治療方法。對(duì)照組采用全腦放療：指導(dǎo)保持仰臥位，采用6MV-X線直線加速器進(jìn)行全腦照射治療，兩側(cè)野對(duì)穿照射，劑量為30～40 Gy。針對(duì)單發(fā)轉(zhuǎn)移病灶，按照患者實(shí)際情況，再縮野局部追加5～20 Gy，每周治療5次；治療期間予以20%甘露醇、小劑量糖皮質(zhì)激素等對(duì)癥處理。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，以小分子TKI藥物吉非替尼片(日本Kagamiishi Plant,Nipro Pharma Corporation，規(guī)格：0.25 g×10片，批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20180014)口服，0.25 g/次，1次/d。兩組均持續(xù)治療2個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) ①治療2個(gè)月后，依據(jù)文獻(xiàn)[11]擬定腦轉(zhuǎn)移灶近期療效標(biāo)準(zhǔn)：治療后原病灶消失，未出現(xiàn)新腦轉(zhuǎn)移灶，且持續(xù)時(shí)間≥4周，為完全緩解；治療后腦轉(zhuǎn)移瘤最長(zhǎng)徑之和縮小>30%，且持續(xù)時(shí)間≥4周，為部分緩解；治療后腦轉(zhuǎn)移瘤最長(zhǎng)徑之和縮小20%～30%，且持續(xù)時(shí)間≥4周，為穩(wěn)定；治療后腦轉(zhuǎn)移瘤最長(zhǎng)徑之和超過(guò)20%，或出現(xiàn)新腦轉(zhuǎn)移灶，為進(jìn)展。疾病控制率=(完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定)/總例數(shù)×100%。②采用生活質(zhì)量量表(Quality of life，QOL)[12]評(píng)估兩組治療前后生活質(zhì)量，包括軀體功能、心理功能、社會(huì)功能、物質(zhì)功能4項(xiàng)，各項(xiàng)分值范圍均為0～100分，得分越高則生活質(zhì)量越好。③采用藥物毒副反應(yīng)NCI-CTC20標(biāo)準(zhǔn)[13]統(tǒng)計(jì)兩組治療期間不良反應(yīng)，以Ⅰ～Ⅳ級(jí)表示。

2 結(jié)果

2.1 腦轉(zhuǎn)移灶近期療效比較 研究組腦轉(zhuǎn)移灶疾病控制率為72.97%，高于對(duì)照組的47.06%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.98，P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組腦轉(zhuǎn)移灶近期療效的對(duì)比[例(%)]

2.2 生活質(zhì)量比較 治療前，兩組QOL各指標(biāo)評(píng)分對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，研究組QOL各指標(biāo)評(píng)分均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后QOL評(píng)分對(duì)比(分)

2.3 不良反應(yīng)比較 兩組惡心嘔吐、腹瀉、皮疹、疲倦乏力、骨髓抑制、肝腎功能損傷等不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比(例)

3 討論

近年來(lái)，隨著人們生活方式的轉(zhuǎn)變、生活環(huán)境的變化及人口老齡化加劇，肺癌患病人數(shù)不斷增多，引起醫(yī)學(xué)界高度關(guān)注。而非小細(xì)胞肺癌為肺癌常見(jiàn)類型之一，其患病率為全部肺癌患病人數(shù)的80%～85%[14]。多數(shù)非小細(xì)胞肺癌患者早期癥狀不典型，確診時(shí)已屬于晚期，喪失最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，且治愈率較低。而非小細(xì)胞肺癌合并腦轉(zhuǎn)移是影響其死亡率的關(guān)鍵，特別是晚期患者，出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移后中位生存時(shí)間短，且預(yù)后差，生活質(zhì)量下降。因此，臨床改善晚期非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移近期療效需達(dá)到的目標(biāo)包括控制腦轉(zhuǎn)移灶進(jìn)展、改善生活質(zhì)量、降低不良反應(yīng)發(fā)生率。既往臨床治療晚期非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移多以放化療為主，其中全腦放療為多發(fā)腦轉(zhuǎn)移病灶治療標(biāo)準(zhǔn)方法，目的是促使腦組織中轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞凋亡[15]。但是，全腦放療治療也存在一定局限性，如藥物較難進(jìn)入或較少通過(guò)血腦屏障，對(duì)腦轉(zhuǎn)移灶作用受到限制，且可能導(dǎo)致較多不良反應(yīng)，增加患者身心不適，影響其預(yù)后。國(guó)外大量研究分析了可透過(guò)血腦屏障的藥物，如替莫唑胺、亞硝脲類等，但療效仍欠佳[16-17]。故探尋新型晚期非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移治療藥物迫在眉睫。

近年來(lái)，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)快速發(fā)展及臨床對(duì)肺癌研究不斷深入，越來(lái)越多的學(xué)者開(kāi)始關(guān)注該病治療中靶向藥物的應(yīng)用，認(rèn)為靶向藥物可提升攜帶特定突變基因肺癌患者的生存率。發(fā)展至今，靶向治療與現(xiàn)有腦轉(zhuǎn)移治療相結(jié)合，已成為研究熱點(diǎn)之一。而小分子TKI可對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)域自身磷酸化進(jìn)行抑制，阻斷下游信號(hào)傳遞，在抑制腫瘤增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。吉非替尼是被批準(zhǔn)可應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌的小分子TKI藥物之一，屬于新型小分子表皮生長(zhǎng)因子受體TKI，可在細(xì)胞內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合酪氨酸激酶胞內(nèi)催化部分，有效控制其磷酸化反應(yīng)，對(duì)下游信號(hào)傳遞進(jìn)行抑制，促使腫瘤細(xì)胞增殖信號(hào)減弱，抑制其增殖擴(kuò)散，延緩病情進(jìn)展。而且，吉非替尼經(jīng)口服給藥，可快速穿透血-腦脊液屏障，達(dá)到可控制腦轉(zhuǎn)移灶的最低藥物濃度，充分發(fā)揮作用。該藥進(jìn)入人體后，還可在顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶內(nèi)聚集，集中藥力，殺滅腫瘤細(xì)胞[18]。較早試驗(yàn)表明，吉非替尼靶向治療對(duì)亞洲人，特別是非吸煙者、病理類型為腺癌患者的敏感性較高[19]。還有研究調(diào)查了非小細(xì)胞肺癌伴腦膜轉(zhuǎn)移患者中應(yīng)用大劑量吉非替尼治療時(shí)腦脊液中濃度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，500 mg/d吉非替尼致腦脊液中濃度可達(dá)6.2～18 mmol/L，且隨使用劑量增加，腦脊液中濃度持續(xù)提升，但250 mg/d吉非替尼給藥劑量仍可取得良好療效[20]。這可能是因?yàn)樵谀X轉(zhuǎn)移治療中，相較于藥物在腦組織中的擴(kuò)散性，藥物本身抗癌活性起更決定性的作用，這可以解釋腦脊液中低濃度吉非替尼仍對(duì)非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者有效。而本次研究結(jié)果顯示，采用吉非替尼(250 mg/d)聯(lián)合同步放療治療的研究組腦轉(zhuǎn)移近期疾病控制率為72.97%，高于采用全腦放療治療對(duì)照組的47.06%，這說(shuō)明全腦放療同時(shí)聯(lián)用吉非替尼可增強(qiáng)近期療效。本研究還進(jìn)一步比較吉非替尼對(duì)患者生活質(zhì)量的影響，結(jié)果顯示，兩組患者治療后QOL評(píng)分均較治療前提升，這說(shuō)明全腦放療也可經(jīng)由殺滅腫瘤細(xì)胞，改善患者生活質(zhì)量。但治療后組間相比，研究組患者QOL評(píng)分更高，提示小分子TKI吉非替尼、同期放療聯(lián)合應(yīng)用可更好地改善晚期非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的生活質(zhì)量，符合此類患者近期治療目標(biāo)。此外，減少患者不良反應(yīng)發(fā)生、減輕不良反應(yīng)程度也是此類患者近期治療目標(biāo)之一。本次研究中，兩組患者惡心嘔吐、腹瀉、皮疹、疲倦乏力、骨髓抑制、肝腎功能損傷等不良反應(yīng)程度均較輕，以Ⅰ～Ⅱ級(jí)為主，Ⅲ～Ⅳ級(jí)較為少見(jiàn)，經(jīng)支持治療均可耐受。這可能是因?yàn)樾》肿覶KI吉非替尼自身毒性較低，故聯(lián)合全腦放療時(shí)不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，符合晚期非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者治療目標(biāo)。

綜上所述，晚期非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移治療中聯(lián)用小分子TKI吉非替尼與同期放療可增強(qiáng)近期療效，改善患者生活質(zhì)量，且不良反應(yīng)少，具有一定有效性、安全性。但本研究所選病例數(shù)較少，研究指標(biāo)不夠全面，故今后仍需加大研究力度進(jìn)行調(diào)查分析。