妊娠期婦女用藥安全及藥學(xué)服務(wù)新模式

蓋 迪，馮 欣

馮欣，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院藥事部主任、主任藥師，碩士生導(dǎo)師。第六批全國首席科學(xué)傳播專家，美國藥物治療管理(MTM)藥師、培訓(xùn)師資，中國藥理學(xué)會理事，中國藥學(xué)會科學(xué)傳播專業(yè)委員會副主任委員，中國婦幼保健協(xié)會藥事管理專業(yè)委員會副主任委員，中國醫(yī)院藥學(xué)專業(yè)委員會婦產(chǎn)科學(xué)組組長，國家遠程醫(yī)療與互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)學(xué)中心精益醫(yī)療專家委員會婦產(chǎn)科分會主任委員，合理用藥聯(lián)盟中國中心組特殊人群組副組長，《中國臨床藥理學(xué)》、《中國醫(yī)刊》、《臨床藥物治療學(xué)》、《中國藥物經(jīng)濟學(xué)》、《中國用藥評價與分析》等雜志編委、審稿專家，京津冀婦女與兒童保健?？坡?lián)盟藥學(xué)子聯(lián)盟召集人，北京藥理學(xué)會生殖專業(yè)委員會主任委員，北京藥理學(xué)會精準(zhǔn)藥學(xué)專業(yè)委員會副主任委員，北京市藥學(xué)質(zhì)控中心婦幼質(zhì)控組組長。

自我國全面放開二孩政策以來，錯過生育力最佳時期的高齡孕婦(≥35歲)明顯增加，其合并基礎(chǔ)疾病如癲癇(發(fā)作時造成胎兒缺氧)、高血壓(胎兒生長受限，胎盤早剝)及糖尿病(巨大兒，新生兒低血糖)的機會增加，制訂治療方案時又需綜合考慮孕母的身體健康和胚胎/胎兒生長發(fā)育，一旦發(fā)生用藥錯誤將同時傷害母嬰。鑒于其復(fù)雜性及特殊性，孕期用藥安全應(yīng)受到高度關(guān)注[1-2]。另外,無基礎(chǔ)疾病的孕婦歷經(jīng)十月懷胎、春秋更替，還要面對身心改變及食補不能滿足的營養(yǎng)需求，也難免需要應(yīng)用藥物。美國每年600萬孕婦中，60%會在妊娠哺乳期服用3～5種藥物[3]，64%的孕婦至少服用一種處方藥物[4]。妊娠期婦女用藥安全涉及全社會每一個家庭的幸福，藥師應(yīng)在妊娠期用藥教育中發(fā)揮主導(dǎo)作用，結(jié)合藥物的理化特點及妊娠期患者的特殊生理特點，對住院患者進行相關(guān)用藥指導(dǎo)和監(jiān)護[1]，另外，由于妊娠具有明確的計劃性、家庭性且整個孕期多數(shù)時間無需住院，面向公眾的孕期安全用藥的科普教育的必要性及需求也很高。建議有能力的各級醫(yī)療保健機構(gòu)加快孕/產(chǎn)婦學(xué)校的建立工作，提高妊娠期患者對藥物知識的了解和安全用藥的重視程度[1]，預(yù)防疾病及用藥錯誤。

本文將分別從患者、藥物及藥師的角度探討如何進行妊娠期藥學(xué)服務(wù)，保障妊娠期用藥安全。

1 患者：妊娠各時期的特點及藥學(xué)服務(wù)需求

1.1 妊娠期的分期方法 通常分為孕早期(停經(jīng)≤12周)，孕中期(停經(jīng)>12周并≤28周)及孕晚期(停經(jīng)>28周)，是根據(jù)孕婦的身心變化劃分。根據(jù)胎齡大小及用藥時的損害性質(zhì)，還有如下分期方式(見圖1)[5-6]。

1.1.1 受精后2周內(nèi)(通常受精時間為末次月經(jīng)+2周) 孕卵著床前后，藥物對胚胎影響為“全”或“無”：“全”表現(xiàn)為胚胎早期死亡導(dǎo)致流產(chǎn)；“無”則為胚胎繼續(xù)發(fā)育，不出現(xiàn)異常。

1.1.2 受精后3～8周胚胎器官分化發(fā)育階段 胚胎開始定向分化發(fā)育，受到有害藥物作用后，即可能產(chǎn)生形態(tài)上的異常而出現(xiàn)畸形，稱為致畸高度敏感期。

1.1.3 受精后9周～足月胎兒生長、器官發(fā)育、功能完善階段 僅有神經(jīng)系統(tǒng)、生殖器和牙齒仍在繼續(xù)分化，可造成相應(yīng)受損。還可表現(xiàn)為胎兒生長受限、低出生體重和功能行為異常。

圖1 人胚胎主要器官的致畸敏感期

1.2 各孕期患者所關(guān)注的孕期問題 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院為充分發(fā)揮自身作為市屬三級甲等?？漆t(yī)院、具有多于其他綜合醫(yī)院的婦產(chǎn)科臨床藥師配置的優(yōu)勢，參與孕婦學(xué)校的教學(xué)工作前曾調(diào)查2016年10月至2017年10月所有用藥咨詢中心記錄的用藥咨詢問題及2017年9-10月期間所有來孕婦學(xué)校進行課程學(xué)習(xí)的孕婦，取得以下結(jié)果，可為面向妊娠婦女的科普教育工作提供參考[7-8]。

1.2.1 孕早期基本對應(yīng)前述的致畸高發(fā)期(受精后8周內(nèi)) 涉及問題的類型方面：首要問題是藥物對胎兒的影響：多為意外懷孕所問，涉及藥物的種類較廣，可為生活中各種常見藥物類型；其次為藥品的用法用量相關(guān)問題，主要為性激素的用法用量，多為調(diào)節(jié)雌孕激素輔助生殖/保胎使用。

1.2.2 孕中晚期相對于早期的變化 在于營養(yǎng)類藥物(主要包括復(fù)合維生素、葉酸、鈣劑及鐵劑)問題的比例上升，營養(yǎng)藥的不良反應(yīng)為主要問題。多因孕中晚期胎兒快速生長，單純食補很難滿足需要，孕婦需使用大量的鈣(以便秘為主)及鐵(以消化道癥狀為主)制劑，同時因孕期的特殊生理原因(體力活動下降，腸蠕動及腸張力減弱，子宮擠壓腸道等)更易發(fā)生這兩類不良反應(yīng)[5]。提示針對孕中晚期的孕婦應(yīng)更多講解營養(yǎng)藥的正確用法用量及常見癥狀處理。

2 藥物：妊娠用藥安全性的參考分級

2.1 FDA分級的歷史背景及局限 1960年代歐洲“反應(yīng)?！笔录?止孕吐藥物沙利度胺引發(fā)的新生兒海豹肢畸形)的暴發(fā)引起了各國對于妊娠期用藥安全的廣泛關(guān)注，美國FDA也因以安全性證據(jù)不足為由，未批準(zhǔn)這一藥物在美國上市而成功避免災(zāi)難的波及。以此為契機，1979年美國FDA正式提出妊娠用藥安全性分級，根據(jù)藥物對胎兒的危害性將之分為A、B、C、D、X 5級[4]。這一分級標(biāo)準(zhǔn)時至今日仍被包括我國在內(nèi)的全球各國廣泛參考或引用。

經(jīng)過30余年的普及、應(yīng)用，這一直觀、明確的分級標(biāo)準(zhǔn)對全球婦女妊娠期用藥安全的貢獻巨大，但其內(nèi)在的缺陷也漸漸被發(fā)現(xiàn)。采用A、B、C、D、X字母直觀表達藥物對胎兒的危害性很容易讓人理解為損害逐級增加，但這一分級更接近于一種分類。按照分級標(biāo)準(zhǔn)的闡述，A、B類藥物妊娠期使用較為安全，證據(jù)充分是A級，不充分為B級；D、X級是證據(jù)確認(rèn)有傷害，其中獲益可能大于傷害，權(quán)衡利弊可以選擇使用的是D，完全不推薦使用的是X級。但即便是X級的損害也不一定最大，例如被分為X級的口服避孕藥試驗證明引起不良事件的概率很低，其被分為X級主要是因為已懷孕婦女進行避孕已無意義[4]。

以上4個分級的表述比較明確，臨床可以依據(jù)藥品所屬分級做出判斷。但經(jīng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，近65%～70%的藥物處于指導(dǎo)意義不明的C類[4]，而31.09%的孕婦妊娠期間曾使用C類藥物[9]，占妊娠期用藥的比例很大。C類被定義為：“動物繁殖實驗中，結(jié)果顯示對胎兒有不良反應(yīng)，人類臨床研究中無充分嚴(yán)格對照實驗”或“沒有婦女和動物研究的資料”。也就是說，證據(jù)尚且不足的新藥將被自動劃為C類，當(dāng)前被分為C類的藥物實際上可能是A、B、D、X類中的任何一種，對于臨床決策的可參考性有限。

2.2 FDA的妊娠用藥新規(guī)則 從1999年FDA開始著手進行改革，到2008年第1版孕婦用藥規(guī)則草案的提出，美國FDA曾邀請各個領(lǐng)域的專家學(xué)者對原有分類系統(tǒng)進行改善，試圖準(zhǔn)確地反映藥物在孕期應(yīng)用的利弊。但其最終得到以下結(jié)論：①分類系統(tǒng)無法恰當(dāng)?shù)貐^(qū)分和反映孕婦用藥風(fēng)險；②依據(jù)已有的動物實驗數(shù)據(jù)及臨床實驗數(shù)據(jù)，自述性藥物風(fēng)險闡述對于不同藥物的風(fēng)險敘述是最好的方法[10]。FDA于2015年正式實行最終版方案[11]，預(yù)計3～5年普及新方案并完全取消上一分類。新方案[12]主要是依據(jù)現(xiàn)有的動物/臨床實驗數(shù)據(jù)，通過“風(fēng)險概述”、“臨床考量”和“支持?jǐn)?shù)據(jù)”3個方面，個性化地描述藥品在妊娠期、圍生期、哺乳期婦女及潛在生育人群(新覆蓋人群，闡述藥品是否影響生育能力)中的風(fēng)險。我國現(xiàn)已有多位學(xué)者對新方案進行報道并闡述見解[10,13-15]，其中霍記平等[13]指出，使用中藥是我國孕婦的特色(占孕期用藥咨詢問題比例的20.78%[8])，臨床應(yīng)用的依據(jù)仍是依據(jù)我國古代流傳下來的見解，有必要建設(shè)具有我國特色的妊娠用藥安全標(biāo)準(zhǔn)。

3 藥師：自身轉(zhuǎn)型，主動教育

3.1 藥師轉(zhuǎn)型

3.1.1 “以藥養(yǎng)醫(yī)”模式的歷史背景及局限 新中國建國伊始，為彌補醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)經(jīng)費不足，國家允許醫(yī)院在進價的基礎(chǔ)上加價15%銷售藥品。這一政策緩解了醫(yī)院財政問題，維持了醫(yī)院的運行，客觀上促進了醫(yī)院的發(fā)展。但醫(yī)院對于藥品收入過分依賴，利益驅(qū)使催生大處方、藥物濫用等不合理用藥現(xiàn)象，加重了患者及社會負(fù)擔(dān)，刺激了醫(yī)患矛盾，同時也沒有充分體現(xiàn)醫(yī)務(wù)人員的勞動價值[16]。

3.1.2 醫(yī)療改革 2017年4月北京市全面取消藥品加成，統(tǒng)一實施藥品陽光采購，藥品從“收入”轉(zhuǎn)變?yōu)椤俺杀尽保笞儭百u藥”為“賣服務(wù)”。藥師在政策引導(dǎo)下逐漸走出單純調(diào)劑工作，逐步參與到臨床查房、會診等，在抗感染治療、營養(yǎng)支持及預(yù)防和治療不良反應(yīng)等方面為臨床提供藥學(xué)服務(wù)，得到臨床的認(rèn)可[17-18]。此外，藥師還開展了“用藥咨詢中心”[19]、“精準(zhǔn)用藥門診”[20]、“藥物治療管理(Medication therapy management,MTM)門診”[21]、“京城藥師藥學(xué)科普”[22]等發(fā)揮專業(yè)技術(shù)優(yōu)勢的新領(lǐng)域，探索新醫(yī)院藥師的角色。

3.2 主動教育

3.2.1 孕期用藥教育的重要性 妊娠并非一種疾病，而是女性的特殊生理時期，其相較于其他需要藥物治療的疾病，有以下獨特性：①“患病率”高。據(jù)統(tǒng)計，我國第一大疾病——高血壓在18歲及以上國民中的患病率為27.9%[23]，而懷孕幾乎是全部女性及其家庭繞不開的話題，堪稱第一大“病種”，同時這類患者具有相似的發(fā)生、發(fā)展、結(jié)局(懷孕、妊娠期、分娩)，可謂科普教育的“沃土”；②“健康婦女”同樣需要關(guān)注。孕期營養(yǎng)、保胎安胎、妊娠期中的問題，均需用到藥物。隨著二胎政策放開，大量錯過最佳生育期(<35歲)的健康婦女對于輔助生殖技術(shù)的需求十分強烈；③國家戰(zhàn)略性。毋庸置疑，優(yōu)生優(yōu)育水平直接影響國家的未來。

3.2.2 孕期用藥教育的特殊性 孕婦屬于特殊人群，用藥的品種及劑量與普通成年人有很大的不同，存在大量的慎用及禁用藥品。研究顯示，我國32.81%的處方藥及53.77%的非處方藥的藥品說明書并未標(biāo)明妊娠期婦女注意事項[14]，孕婦用藥暴露在很大的危險中。另外，孕期用藥還存在大量的特殊劑型(外陰、陰道、肛門的外用洗劑、栓劑及胰島素等)及超說明書用藥。如：阿司匹林可用于子癇前期的一級預(yù)防[5,24]、地塞米松用于早產(chǎn)促胎肺成熟[5,25]、曲普瑞林用于輔助生殖[26]等。以上均是藥師可以考慮著手教育的切入點。

3.2.3 孕期用藥教育的主動性 不同于其他疾病，婦女進入妊娠期是可“計劃”的，存在備孕這一獨特的階段，婦女及其配偶甚至家人親友同事關(guān)于孕期用藥的知識及觀點都可能影響到其在備孕期及孕期的用藥傾向，尤其受教育程度較低的婦女更應(yīng)重點關(guān)注[27]。

近年來，以微信、微博平臺為首的互聯(lián)網(wǎng)文章、漫畫及短視頻用藥科普逐漸活躍于大眾視野。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院藥事部通過調(diào)查本院孕婦群體對于藥學(xué)服務(wù)的需求[7-8,26]，了解孕期用藥最常見的問題是孕早期的用藥(多為意外懷孕)是否對胎兒有影響(<35歲，孕早期婦女用藥問題的88.89%[7])等具體問題，針對性地進行妊娠“全”或“無”時期用藥等主題的科普教育，每月積極推送相關(guān)的公眾號文章及原創(chuàng)角色“壽司媽媽”系列漫畫，拍攝、演出各種原創(chuàng)視頻，活躍在妊娠期用藥安全科普教育的一線，為備孕期及孕期的準(zhǔn)媽媽們提供專業(yè)的、主動的藥事服務(wù)，得到同行業(yè)的認(rèn)可并屢獲獎項(北京市醫(yī)院管理中心2016年藥師咨詢技能大賽科普大咖秀冠軍、2017年第九屆藥源性疾病與安全用藥中國論壇科普微視頻組一等獎、2019年北京藥學(xué)會《藥物與人》杯漫畫組第一名)[22]，證實這一轉(zhuǎn)型道路是可行的。

作為產(chǎn)科特色的孕婦學(xué)校，是孕婦于我院建檔前必須要經(jīng)歷的孕期教育。自1992年開辦孕婦學(xué)校以來，其在促進孕婦合理用藥方面取得了滿意的效果[28]，自2018年起，藥師的身影也開始活躍在孕婦學(xué)校，進行妊娠期用藥相關(guān)課程的講授。目前，除婦產(chǎn)科?？漆t(yī)院外，各醫(yī)院婦產(chǎn)科臨床藥師僅為0～1名，無法滿足孕婦學(xué)校全年循環(huán)授課的條件。我院作為市屬三甲婦產(chǎn)專科醫(yī)院，探索這一領(lǐng)域的工作勢在必行，相關(guān)的課題及研究正在逐步推進中。

綜上，婦產(chǎn)科藥師可轉(zhuǎn)型為更專業(yè)的教育者，活躍在妊娠期用藥科普及孕婦學(xué)校的大平臺上，也為其他學(xué)科領(lǐng)域的藥師提供轉(zhuǎn)型的參考方向。

4 總結(jié)

妊娠期用藥因同時需考慮母嬰二人的安全性而尤為復(fù)雜。本文分別從患者的角度，討論胚胎/胎兒在妊娠各時期的變化及妊娠期婦女在各時期所關(guān)心的用藥問題；從藥物的角度，討論過去30年美國FDA妊娠用藥安全性分級的歷史背景及局限，展望新規(guī)則的施行并期待建立具有我國特色的妊娠用藥安全標(biāo)準(zhǔn)；從藥師的角度，討論當(dāng)前背景下的轉(zhuǎn)型路線及我院婦產(chǎn)科藥師的藥學(xué)服務(wù)模式。妊娠期婦女的用藥安全涉及每一個家庭的幸福，藥師應(yīng)走出窗口，積極投入到相關(guān)工作中以實現(xiàn)自身價值。