胃癌患者的乳酸水平及其與晚期胃癌患者預(yù)后的關(guān)系▲

姚 皓 肖青勉 王大慶 王維展

(河北醫(yī)科大學(xué)哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院1 肝膽胰外科，2 急診科，3 腫瘤內(nèi)科，衡水市 053000，電子郵箱：454604624@qq.com)

近年來(lái)，胃癌發(fā)病率雖然呈下降趨勢(shì)[1]，但仍然為全球第四位最常見(jiàn)惡性腫瘤，其死亡率一直居高不下，位居全球癌癥相關(guān)死亡數(shù)第二位[2]。雖然目前關(guān)于胃癌的早期診斷和治療有所進(jìn)展，但胃癌患者根治術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移仍是導(dǎo)致胃癌患者死亡的主要原因，接受治療患者的預(yù)后難以令人滿意[3]。因此，尋找判斷胃癌患者預(yù)后的指標(biāo)并加以干預(yù)是目前研究的熱點(diǎn)與難點(diǎn)。

腫瘤是一類消耗性疾病，在非缺氧條件下，腫瘤細(xì)胞仍然能夠保持旺盛的糖酵解能力，消耗大量葡萄糖，給自身增殖提供必需的能量[4]。研究發(fā)現(xiàn)，糖酵解產(chǎn)生的乳酸升高程度與肺癌、胃癌等多種腫瘤臨床分期有關(guān)[5]。本研究比較不同分期胃癌患者治療前后的空腹血糖和乳酸水平，并分析乳酸水平與Ⅳ期胃癌患者預(yù)后的關(guān)系，探討乳酸水平與晚期胃癌患者預(yù)后的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2011年1月至2015年1月在河北醫(yī)科大學(xué)哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院首診的資料完整的92例胃癌患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)胃鏡、病理檢查確診的胃癌患者，胃癌診斷參照2016歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)臨床診療指南[6]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；(2)體力狀況Zubrod-ECOG-WHO評(píng)分(ZPS，5分法)[7]<2分；(3)入組前未接受過(guò)放療或化療，短期內(nèi)未行對(duì)本研究有影響的其他治療；(4)自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重心腦血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、急慢性多臟器功能衰竭等患者；預(yù)期存活期小于半年者。92例胃癌患者中，男性52例，女性40例；年齡33～75(54.17±11.89)歲；根據(jù)國(guó)際抗癌聯(lián)盟TNM分期標(biāo)準(zhǔn)[8]，Ⅰ期10例，Ⅱ期18例，Ⅲ期26例，Ⅳ期38例。選擇同期我院92例健康體檢者為對(duì)照組，其中男性51例，女性41例；年齡32～77(55.26±10.68)歲。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并獲得患者及其家屬知情同意。

1.2 方法 (1)治療方法。所有患者均接受≥4個(gè)周期的化療?；熤芷诘?天，靜脈滴注紫杉醇(深圳萬(wàn)樂(lè)藥業(yè)，批號(hào)：190401)135～175 mg/m2和奧沙利鉑(江蘇恒瑞制藥有限公司，批號(hào)：190806AL)85 mg/m2；化療期間每日口服替吉奧(山東新時(shí)代藥業(yè)，批號(hào)：023190902)50 mg/m2；14 d為一個(gè)周期，各周期間間隔7 d。(2)血糖和乳酸檢測(cè)。所有研究對(duì)象均在入組時(shí)(基線)、化療2周期后、化療4周期后采集晨起空腹肘靜脈血5 mL，以3 000 r/min離心10 min后分離血清，置于-80℃冰箱備用。采用葡萄糖氧化酶動(dòng)力法測(cè)定空腹血糖水平，儀器為HL588A血糖分析儀(合世生醫(yī)科技股份有限公司)。采用乳酸氧化酶終點(diǎn)比色法測(cè)定乳酸水平，儀器為MS5007生化分析儀(英國(guó)朗道公司)，試劑盒(生產(chǎn)批號(hào)：CAL2350)購(gòu)自山東博科生物產(chǎn)業(yè)有限公司。(3)治療與隨訪觀察。選擇38例Ⅳ期胃癌患者為隨訪對(duì)象，記錄患者治療12個(gè)月期間的生存情況，以患者死亡為終點(diǎn)事件。參考文獻(xiàn)[9]，以基線乳酸水平>5.0 mmol/L和乳酸水平≤5.0 mmol/L分組，探討乳酸水平與Ⅳ期胃癌患者預(yù)后的關(guān)系。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以(x±s)表示，多組間比較采用方差分析或秩和檢驗(yàn)，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法估計(jì)生存曲線，生存曲線比較采log-rank檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 不同分期胃癌患者與對(duì)照組性別、年齡及乳酸、空腹血糖基線水平比較 各組研究對(duì)象的性別、年齡、空腹血糖基線水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。各組研究對(duì)象的乳酸基線水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中Ⅳ期胃癌患者乳酸基線水平均高于對(duì)照組及其他分期的胃癌患者(均P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 不同分期胃癌患者與對(duì)照組性別、年齡及乳酸、空腹血糖基線水平比較

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05，與Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期比較，#P<0.05。

2.2 Ⅳ期胃癌患者治療過(guò)程乳酸水平的變化 基線時(shí)、化療2周期和化療4周期后，Ⅳ期胃癌患者的乳酸水平分別為(3.76±1.72)mmol/L、(3.02±0.34)mmol/L、(2.20±0.78)mmol/L；各時(shí)期的乳酸水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(H=9.046，P<0.001)；進(jìn)一步分析顯示，患者化療4周期后的乳酸水平均低于基線與化療2周期后(均P<0.05)。

2.3 Ⅳ期胃癌患者乳酸表達(dá)水平與生存時(shí)間的關(guān)系 38例Ⅳ期胃癌患者中，乳酸>5.0 mmol/L患者17例，隨訪期間死亡12例，中位生存時(shí)間為9.30個(gè)月(95%CI：6.85～11.75)；乳酸≤5.0 mmol/L患者21例，隨訪期間死亡8例。經(jīng)log-rank檢驗(yàn)比較結(jié)果顯示，乳酸≤5.0 mmol/L患者的生存率高于乳酸>5.0 mmol/L患者(χ2=4.747，P=0.029)。見(jiàn)圖1。

圖1 不同乳酸水平Ⅳ期胃癌患者的生存情況

3 討 論

研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞中糖、脂肪和蛋白質(zhì)的代謝均有不同程度的改變，其中以糖代謝異常為其主要特征，而糖酵解關(guān)鍵酶活性的增強(qiáng)在其中起到重要作用[10]。腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程中，腫瘤細(xì)胞迅速增殖，可造成局部組織嚴(yán)重缺氧及能量代謝不均衡，而腫瘤細(xì)胞對(duì)缺血、缺氧環(huán)境的自身調(diào)節(jié)及適應(yīng)主要通過(guò)增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)、糖酵解及血管體系形成來(lái)進(jìn)行[11]；而糖酵解增強(qiáng)必然導(dǎo)致乳酸生成增多，再加上腫瘤患者體內(nèi)肝糖原異生水平下降，造成乳酸去路減少，這可能是引起惡性消化道腫瘤患者高乳酸血癥的重要原因[12]。葡萄糖有效利用障礙是惡性腫瘤的特點(diǎn)，可導(dǎo)致機(jī)體利用葡萄糖生成二氧化碳、水及三磷酸腺苷的功能下降。在消化道腫瘤晚期患者中，糖代謝的紊亂不僅表現(xiàn)在葡萄糖來(lái)源不足，還表現(xiàn)在去路途徑紊亂[13]。本研究結(jié)果顯示，Ⅳ期胃癌患者血清乳酸基線水平均高于對(duì)照組及其他分期的胃癌患者(均P<0.05)，而其他分期胃癌患者的乳酸水平也依次升高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示晚期胃癌患者體內(nèi)存在糖代謝異常。

正常血乳酸水平為1～2 mmol/L，但隨著缺氧程度增加，乳酸持續(xù)生成，水平可高達(dá)5 mmol/L以上[14-15]；而隨病情的逐漸減輕，乳酸水平也隨之下降[16]，說(shuō)明乳酸水平可反映患者的危重程度。本研究結(jié)果顯示，Ⅳ期胃癌患者接受化療后血乳酸水平下降，而治療4周期后患者的乳酸水平均低于基線和治療2周期(均P<0.05)，這說(shuō)明化療可降低Ⅳ期胃癌患者的乳酸水平。本研究還對(duì)38例Ⅳ期胃癌患者進(jìn)行了12個(gè)月的隨訪，結(jié)果顯示，治療前乳酸≤5.0 mmol/L者的生存時(shí)間長(zhǎng)于乳酸>5.0 mmol/L者(P<0.05)，分析其原因可能為：當(dāng)機(jī)體血乳酸水平較低時(shí)，說(shuō)明組織器官缺氧及灌注不足的程度較輕，體內(nèi)細(xì)胞代謝平衡，此時(shí)患者的身體機(jī)能較好，因此生存期較長(zhǎng)，這也提示乳酸表達(dá)水平可能可作為晚期胃癌患者預(yù)后評(píng)價(jià)的指標(biāo)。

綜上所述，乳酸水平與胃癌患者的病情有關(guān)，或可作為判斷患者病情、評(píng)估Ⅳ期胃癌患者預(yù)后的參考指標(biāo)之一。本研究也存在一定不足，如樣本量較少、樣本代表性一般、隨訪時(shí)間較短等。但其應(yīng)用價(jià)值有待大樣本臨床研究驗(yàn)證。