基于體素的形態(tài)學(xué)分析技術(shù)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究進展

汪 濤，潘 磊，王建萍，戚 樂

(杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院 放射科，浙江 杭州 310015)

基于體素的形態(tài)學(xué)分析技術(shù)(voxel-based morphometry, VBM)是一種基于體素對全腦結(jié)構(gòu)進行精確自動化分析的MRI技術(shù)，能對活體腦進行無創(chuàng)的形態(tài)學(xué)研究，能發(fā)現(xiàn)常規(guī)MRI不能檢測到的灰質(zhì)和白質(zhì)結(jié)構(gòu)的細微改變，是評價腦灰白質(zhì)病變的新方法。2001年Good 等[1]利用全自動腦提取技術(shù)和特定的灰質(zhì)白質(zhì)模板對傳統(tǒng)的VBM技術(shù)進行了優(yōu)化和改良，解決了標準化及分割時易產(chǎn)生誤差等問題。而后VBM技術(shù)逐漸成熟，其臨床應(yīng)用日益廣泛，研究者們通過VBM 技術(shù)來研究各類中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病腦區(qū)體積的改變，并通過腦區(qū)體積的改變來判斷及預(yù)測相關(guān)疾病風(fēng)險。目前研究較多的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病有癲癇、阿爾茨海默病、精神分裂癥及帕金森病，并證明其多個腦區(qū)的結(jié)構(gòu)和功能存在異常，例如海馬、顳葉及額葉皮層等[2-3]。上述中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究相對成熟，本文綜述其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的VBM研究進展。

1 雙相障礙(bipolar disorder，BD)

雙相障礙目前病因未明，主要表現(xiàn)為抑郁發(fā)作、躁狂發(fā)作或混合發(fā)作。Kiesepp?等[4]報道其病因可能與環(huán)境、遺傳因素相關(guān)。Strakowsk等[5]的研究證據(jù)表明BD患者大腦某些區(qū)域的結(jié)構(gòu)、神經(jīng)生理及功能的異常與兩個環(huán)路(邊緣-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路，邊緣-紋狀體-丘腦環(huán)路)的異常改變有關(guān)。相關(guān)研究[6-7]通過VBM技術(shù)重復(fù)證實了BD相關(guān)腦結(jié)構(gòu)的體積改變，其中包括側(cè)腦室體積擴大，丘腦、前島葉、前額葉甚至全腦灰質(zhì)體積的改變。但李文慧[8]研究發(fā)現(xiàn)，BD患者左側(cè)顳上回、左側(cè)扣帶回等灰質(zhì)體積減少；崔立謙等[9]研究表明，BD患者右側(cè)顳上回灰質(zhì)體積減少，左側(cè)扣帶回灰質(zhì)體積增加；這可能與BD患者不同的發(fā)育階段，不同的患病持續(xù)時間以及抗精神病藥物的應(yīng)用有關(guān)。此外，鄒文錦等[10]發(fā)現(xiàn)有家族史BD患者較無家族史BD患者的小腦蚓部灰質(zhì)體積明顯增加；不論有無家族史，BD患者全腦灰質(zhì)體積隨病程進展均逐漸減少；認為小腦蚓部灰質(zhì)體積的異常很可能與BD患者的遺傳結(jié)構(gòu)改變相關(guān)。盡管研究結(jié)果存在差異，但各項研究結(jié)果均表明BD患者存在邊緣系統(tǒng)灰質(zhì)結(jié)構(gòu)的異常改變，此腦區(qū)灰質(zhì)異常改變可能會影響B(tài)D患者的本能、情感等功能，這或許是BD患者情感功能障礙的神經(jīng)病理學(xué)基礎(chǔ)之一。

2 強迫癥(obsessive-compulsive disorder，OCD)

強迫癥是以強迫思維和強迫行為為主要臨床表現(xiàn)的神經(jīng)精神疾病。研究表明[11]，眶額回、前扣帶回皮質(zhì)以及皮層—紋狀體—丘腦—皮層回路的一些異常改變在強迫癥的病理生理學(xué)中起重要作用。在強迫癥的VBM研究中，各文獻報道的結(jié)果存在差異：國外有研究[12]發(fā)現(xiàn)，強迫癥患者眶額回和其他屬于眶額—紋狀體回路結(jié)構(gòu)中的灰質(zhì)體積增加；Pujol等[13]卻發(fā)現(xiàn)強迫癥患者這些腦區(qū)灰質(zhì)體積減小；而Bartha等[14]卻認為強迫癥患者這些腦區(qū)的灰質(zhì)體積沒有明顯變化。國內(nèi)的VBM研究結(jié)果差異也很大，陶甜美等[15]研究表明，強迫癥患者島蓋、中央前回、中央后回、直回等多個腦區(qū)灰質(zhì)體積減少，認為強迫癥患者的嚴重程度與灰質(zhì)體積減少的腦區(qū)呈負相關(guān)，這與張楊等[16]的研究結(jié)果一致。而譚令[17]的研究卻只發(fā)現(xiàn)了顳中回等灰質(zhì)體積增大的腦區(qū)，并未發(fā)現(xiàn)灰質(zhì)體積減少的腦區(qū)，且認為這些灰質(zhì)體積異常的腦區(qū)與強迫癥患者的嚴重程度沒有相關(guān)性。兩者的研究結(jié)果差異可能與研究樣本量、患者情況、統(tǒng)計學(xué)方法(例如多重比較矯正與非矯正)有關(guān)。此外，唐文新等2014年的VBM研究結(jié)果[18]和2016年的研究結(jié)果[19]也存在較大差異，僅前扣帶回和基底節(jié)區(qū)的灰質(zhì)變化結(jié)果相似。盡管如此，多數(shù)研究均提出強迫癥患者前扣帶回、基底節(jié)區(qū)及小腦的灰質(zhì)體積存在異常改變。另外，國外多項相關(guān)的Meta分析結(jié)果也存在差異，有研究[20]指出強迫癥患者的前扣帶回和眶額回體積減少、丘腦體積增加，但基底節(jié)體積卻沒有顯著的變化；而有研究[21]報道強迫癥患者基底節(jié)區(qū)的灰質(zhì)體積有所增加。盡管這些研究結(jié)果存在差異，但其結(jié)果均表明強迫癥患者前扣帶回灰質(zhì)體積的異常。前扣帶回是邊緣系統(tǒng)的重要部分，主要參與情感動機及注意認知等功能，該功能受損可能是強迫癥患者異常強迫思維和行為的一個原因。

3 自閉癥譜系障礙(autism spectrum disorder，ASD)

自閉癥譜系障礙目前被認為是一種神經(jīng)發(fā)育類疾病，兒童及青少年多見，主要表現(xiàn)為缺少交流和互動，存在重復(fù)和刻板行為。Courchesne等[22]研究認為，ASD與出生后大腦生長發(fā)育加速而導(dǎo)致的總腦容量增大有關(guān)。另有研究認為[23-24]增加的總腦容量主要是各腦葉灰質(zhì)體積的增加，Riddle等[24]報道了ASD患者的左前顳上回灰質(zhì)體積增加，這與Brieber等[25]的研究結(jié)果一致。Courchesne等[26]研究發(fā)現(xiàn)，幾個特定腦區(qū)的皮質(zhì)體積比其他腦區(qū)皮質(zhì)體積變化更明顯，例如顳葉皮質(zhì)。牛麗薇等[27]發(fā)現(xiàn)ASD患者楔前葉、距狀皮層、舌回、左側(cè)顳上回、左側(cè)顳中回等多個腦區(qū)的灰質(zhì)體積增大，且這些灰質(zhì)體積增大的腦區(qū)會隨著年齡增大與其他正常腦區(qū)的差異逐漸減小。但上述研究并沒有說明腦灰質(zhì)體積明顯減少的區(qū)域。而Duerden等[28]的研究結(jié)果認為，ASD患者最主要是左殼核和右小腦的灰質(zhì)體積減少，前內(nèi)側(cè)額葉、額下回、島葉、顳葉區(qū)域等多個腦區(qū)的灰質(zhì)體積也有顯著降低，而灰質(zhì)體積增加的腦區(qū)僅僅表現(xiàn)在梭狀回、前扣帶回；該研究還指出ASD患者部分區(qū)域白質(zhì)體積減少，包括扣帶束，上、下縱向束等。

此外，ASD患者海馬體積的變化存在爭議。有研究[29]認為，ASD患者海馬體積沒有顯著變化，也有研究[30]報道ASD患者海馬體積增加。ASD的多數(shù)研究同時報道了顳葉皮質(zhì)的形態(tài)學(xué)改變，顳葉各腦區(qū)與情感、記憶及接收表達功能密切相關(guān)，顳葉皮質(zhì)改變可能影響了這些功能。國內(nèi)對于ASD的VBM研究相對較少，可能與研究對象的嚴格入組標準有關(guān)(年齡控制、配合程度等)。

4 輕微型肝性腦病(minimal hepatic encephalopathy，MHE)

輕微型肝性腦病是肝硬化的常見并發(fā)癥，其特點是患者存在認知改變，且這些改變僅能用神經(jīng)心理學(xué)測試來明確[31]。早期診斷一直是MHE臨床研究的重點之一，VBM方法的提出提供了新的思路。王晚千等[32]發(fā)現(xiàn)MHE 患者小腦后葉、基底節(jié)部分腦區(qū)、海馬、左前扣帶回及左楔葉等多個腦區(qū)的灰質(zhì)體積下降，而丘腦、腦干的灰質(zhì)體積增加。周鷺等[33]研究發(fā)現(xiàn)MHE患者左側(cè)楔前葉形態(tài)學(xué)與王晚千等的研究結(jié)果相似，此外周鷺等的研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)了部分白質(zhì)體積的增加。García-García等[34]研究發(fā)現(xiàn)MHE患者基底節(jié)、左側(cè)島葉、前額皮層、海馬、扣帶回、小腦等多個腦區(qū)灰質(zhì)體積顯著減少。而Qi等[35]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)MHE患者額、顳葉皮質(zhì)、基底節(jié)等腦區(qū)灰質(zhì)體積增加。此外，García-García等[34]同時聯(lián)用靜息態(tài)功能連接方法，提出上述相關(guān)腦區(qū)灰質(zhì)體積減少可能導(dǎo)致靜息態(tài)功能的相關(guān)改變及MHE的認知改變。輕微型肝性腦病的VBM研究結(jié)果重復(fù)表明了MHE患者基底節(jié)區(qū)、前扣帶回、丘腦等緊密聯(lián)系的腦區(qū)灰質(zhì)體積存在異常改變，這些改變可能使MHE患者的執(zhí)行、反應(yīng)等能力受損。

5 偏頭痛(migraine)

偏頭痛目前被認為是一種血管性的神經(jīng)系統(tǒng)綜合征[36]，其特點是頭痛反復(fù)發(fā)作，伴隨惡心、嘔吐、畏光等癥狀[37]，多達三分之一的偏頭痛患者在發(fā)作之前或者發(fā)作期間會出現(xiàn)短暫局限性的神經(jīng)癥狀，包括視覺、感覺、語言和運動等。雖然偏頭痛較為常見，但由于缺乏客觀的生物標志物，臨床常常不能及時準確診斷。VBM技術(shù)為偏頭痛的研究開拓了新的思路，Matharu等[38]、Tessitore等[39]的研究結(jié)果提示偏頭痛患者的腦灰質(zhì)、白質(zhì)體積并沒有顯著差異，但其他大多數(shù)研究卻表明偏頭痛患者的腦灰質(zhì)體積存在異常。李國英[40]的VBM研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛患者中央后回、楔前葉、頂上、下小葉、額上回、前額皮層、海馬體等多個腦區(qū)灰質(zhì)密度減少。Obermann等[41]認為偏頭痛的發(fā)作與前庭系統(tǒng)功能的改變關(guān)系密切，偏頭痛患者顳上、中、下回，扣帶回，前額葉，島葉，頂葉和枕葉皮質(zhì)等灰質(zhì)體積減少；相關(guān)腦區(qū)的灰質(zhì)減少程度與頭痛持續(xù)時間、強度呈現(xiàn)較顯著的負相關(guān)。Rocca等[42]發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者中央前回，前扣帶回，額上、中、下回，顳上、中、下回，海馬等腦區(qū)灰質(zhì)體積顯著降低，而中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)體積增加。Kim等[43]研究認為偏頭痛患者的島葉，額葉，背側(cè)扣帶回，右上、下頂小葉皮層等多個腦區(qū)灰質(zhì)體積顯著減少。鄭聲妮等[44]的Meta分析結(jié)果表明，偏頭痛患者額中、下回，扣帶回，前扣帶回，右側(cè)顳上回等多個腦區(qū)灰質(zhì)體積下降。上述VBM研究均表明偏頭痛患者存在著灰質(zhì)體積減少的區(qū)域，如扣帶回、海馬、前額葉、島葉、頂葉(特別是頂下小葉)等，這些區(qū)域與注意、情緒及痛覺調(diào)節(jié)等功能相關(guān)。但目前鮮有研究報道偏頭痛患者灰質(zhì)體積增加的區(qū)域。

6 其他

VBM技術(shù)不僅應(yīng)用于臨床常見的各類神經(jīng)精神疾病，也同時廣泛應(yīng)用于成癮、厭食、嗅覺障礙、性欲減退、失眠、自殺行為、學(xué)習(xí)障礙、語言能力等各個方面，發(fā)現(xiàn)了很多常規(guī)磁共振檢測不到的腦區(qū)改變。Hong等[45]發(fā)現(xiàn)男性青少年網(wǎng)絡(luò)成癮者的眶額回皮質(zhì)厚度減少。Dalwani等[46]發(fā)現(xiàn)有嚴重不良行為問題的女性青少年右背外側(cè)前額葉皮質(zhì)、左腹外側(cè)前額葉皮質(zhì)、內(nèi)側(cè)眶額回皮質(zhì)、前扣帶回、角回、雙側(cè)軀體感覺皮層、左側(cè)邊緣回等腦區(qū)的灰質(zhì)體積顯著降低，且其大腦總灰質(zhì)體積減少9.5%。Van等[47]發(fā)現(xiàn)神經(jīng)性厭食癥患者扣帶回、額葉島蓋等腦區(qū)的灰質(zhì)減少，而額葉和腹側(cè)紋狀體區(qū)域的灰質(zhì)體積增加，指出這些輕微的腦組織異常改變可能隨癥狀的改善而恢復(fù)。Xiao等[48]發(fā)現(xiàn)酒精依賴患者的前額葉皮層(包括前扣帶回皮層)、背側(cè)紋狀體/島葉、后扣帶皮層中灰質(zhì)體積減少。Joo等[49]發(fā)現(xiàn)慢性失眠患者背外側(cè)前額葉及周圍皮質(zhì)、顳上回、小腦、額內(nèi)側(cè)回、顳中回等灰質(zhì)體積減少。Peng等[50]發(fā)現(xiàn)嗅覺障礙患者的前扣帶皮層、顳中、上回、梭狀回、緣上回、額上回、前額回、枕中回、前島葉皮質(zhì)和小腦等灰質(zhì)體積顯著下降。Bloemers等[51]發(fā)現(xiàn)患性欲減退癥女性的島葉、前顳葉皮質(zhì)、左枕顳皮質(zhì)、前扣帶回和右背外側(cè)前額葉皮質(zhì)的灰質(zhì)體積減少；雙邊杏仁核中白質(zhì)分子各項異性增加。Gifuni等[52]通過大樣本研究自殺未遂的情緒障礙患者的腦區(qū)皮質(zhì)體積改變，發(fā)現(xiàn)伏隔核體積的大小與患者最末次自殺的致死率呈負相關(guān)。Ashkenazi等[53]利用大量VBM證據(jù)研究兒童數(shù)學(xué)和閱讀學(xué)習(xí)障礙的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)，認為前額皮層的損害可能是此類缺陷的重要基礎(chǔ)。多項研究表明[54-56]，第二語言的拓展學(xué)習(xí)可引起各腦區(qū)灰質(zhì)體積增加。M?rtensson等[54]發(fā)現(xiàn)接受外語學(xué)習(xí)3個月內(nèi)的成年人的海馬體、左額下回、額中回和顳上回的灰質(zhì)體積增加。Stein等[55]發(fā)現(xiàn)大學(xué)生在學(xué)習(xí)外語5個月后，左額下回和左前顳葉灰質(zhì)體積明顯增加。Hosoda等[56]發(fā)現(xiàn)學(xué)習(xí)外語的日語母語者右下額回的灰質(zhì)和白質(zhì)體積增加，其增加程度與掌握熟練程度呈正相關(guān)。

7 小結(jié)

應(yīng)用VBM方法研究中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病尚存在一些局限性，主要包括灰白質(zhì)分割時部分容積效應(yīng)、空間標準化過程腦室的影響、標準模板不完全匹配以及不同大小平滑核導(dǎo)致的誤差等[57]。對分割好的灰白質(zhì)進行空間標準化,空間標準化后圖像應(yīng)用高空間分辨率(1 mm或1.5 mm)，利用自制模板(匹配好年齡、性別等)，不同的對象選取不同的平滑核等可改善和彌補這些局限。

無論是雙相障礙、強迫癥、自閉癥譜系障礙、輕微型肝性腦病及偏頭痛，或是研究相對成熟的癲癇、阿爾茲海默病、精神分裂癥以及帕金森病等疾病，各個研究者報道的VBM結(jié)果均存在不統(tǒng)一性，筆者認為主要原因可能在于樣本情況及樣本量的不同、相同研究目的的計算方式及矯正方式不同。但也有一些腦區(qū)改變重復(fù)出現(xiàn)在各項研究中，且或多或少都能與患者的臨床表現(xiàn)相匹配，使得這些結(jié)果具有更高可信度，例如文中MHE患者基底節(jié)區(qū)、前扣帶回、丘腦等的變化理論上可以引起患者執(zhí)行、記憶、反應(yīng)等能力受損，這也符合其實際的臨床表現(xiàn)。VBM技術(shù)隨著研究者們的廣泛使用而日漸成熟完善，愈多的 VBM腦中樞神經(jīng)疾病形態(tài)學(xué)研究不斷地驗證或反駁以往相關(guān)的臨床論點，同時發(fā)現(xiàn)更多問題或探究思路，對研究中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的神經(jīng)生理學(xué)基礎(chǔ)有著重大意義。