清肝息風(fēng)湯輔助治療多發(fā)性抽動(dòng)癥臨床研究

鞏克波 劉遠(yuǎn)昌 武志華

（1 濟(jì)南市兒童醫(yī)院中醫(yī)科，山東 濟(jì)南 250022；2 濟(jì)南市兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)分泌科，山東 濟(jì)南 250022；3 濟(jì)南市兒童醫(yī)院康復(fù)科，山東 濟(jì)南 250022）

多發(fā)性抽動(dòng)癥系兒童抽動(dòng)障礙中最嚴(yán)重的一型，是兒科臨床常見的神經(jīng)精神性疾病，據(jù)報(bào)道，其發(fā)病率近年來呈逐漸增高趨勢［1］，病程長，易反復(fù)，常合并注意缺陷障礙、情緒障礙、行為障礙，影響學(xué)習(xí)生活等，對兒童身心健康危害嚴(yán)重［2］。目前西醫(yī)治療主要以多巴胺受體阻滯劑（如氟哌定醇、硫必利等）為主，以及氯硝西泮、利培酮、丙戊酸鈉等，雖然有相當(dāng)療效，但毒副作用大，常導(dǎo)致錐體外系反應(yīng)，并易出現(xiàn)上課嗜睡、少動(dòng)、認(rèn)知遲鈍等，停藥后易反跳［3］。因此，發(fā)揮傳統(tǒng)中醫(yī)優(yōu)勢治療兒童多發(fā)性抽動(dòng)癥，增加療效，減輕西藥的毒副作用，意義重大。我們在臨床上，應(yīng)用自擬清肝息風(fēng)湯輔助治療兒童多發(fā)性抽動(dòng)癥辨證屬肝亢風(fēng)動(dòng)證的患者，取得了較好的療效，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用平行對照、隨機(jī)單盲的設(shè)計(jì)方法，選擇2013 年1 月—2016 年12 月在山東大學(xué)濟(jì)南市兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診和中醫(yī)科門診符合以上標(biāo)準(zhǔn)的患者100 例，隨機(jī)表法分為治療組和對照組，各50 例。2 組應(yīng)該完成觀察例數(shù)均不低于40 例，如一組脫落超過10 例，可采取隨機(jī)方法給予補(bǔ)充。治療期間治療組因不能繼續(xù)耐受中藥湯劑及感冒導(dǎo)致治療方案不能繼續(xù)進(jìn)行脫落3 例，實(shí)際進(jìn)入統(tǒng)計(jì)人數(shù)47 例，男25 例，女22 例；年齡6～14 歲，平均年齡9.13 歲；病程1～5 年，平均病程（3.23±1.36）年。對照組因自行更改治療方案及感冒脫落4 例，實(shí)際進(jìn)入統(tǒng)計(jì)人數(shù)46 例，男24 例，女22 例；年齡6～14 歲，平均年齡9.20 歲；病程1～5 年，平均病程（3.19±1.37）年。2 組性別、年齡、病程、癥狀以及家族史等資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析具有可比性（P＞0.05）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《美國精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊》第4 版（DSM-Ⅳ-TR）［4］的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)所編的《中醫(yī)兒科常見病診療指南》［5］多發(fā)性抽動(dòng)癥中醫(yī)肝亢風(fēng)動(dòng)辨證標(biāo)準(zhǔn)，為方便臨床辨證診斷及量化評分，分為主癥、兼癥和舌脈三項(xiàng)：主癥：（1）抽動(dòng)頻繁有力，多動(dòng)難靜，面部抽動(dòng)明顯，包括擠眉眨眼、咧嘴、聳鼻、仰頸，以及四肢軀體抽動(dòng)等；（2）不時(shí)喊叫，聲音高亢；（3）任性，自控力差，甚或自傷自殘。兼癥：（1）煩躁易怒；（2）頭暈；（3）頭痛；（4）脅下脹滿。舌脈：（1）舌紅；（2）苔白或薄黃；（3）脈弦有力。滿足主癥（1）和/或（2），并兼癥1 項(xiàng)，參考舌脈即符合辨證標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）性別不限，年齡6～14 歲；（3）病程＞1 年，如呈間斷發(fā)作，間斷期＜3 個(gè)月；（4）1 個(gè)月以內(nèi)未接受其他任何治療。（5）治療前行心電圖、腦電圖、血常規(guī)、肝功、腎臟功、抗O、血清銅藍(lán)蛋白、頭顱MRI 等檢查無特殊異常者；（6）患者法定監(jiān)護(hù)人知情同意。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）對中藥湯劑不接受者；（2）癥狀是由其他疾?。ㄈ绺味?fàn)詈俗冃浴⑽璧赴Y、腦炎、癲癇等）或藥物引起者；（3）伴有嚴(yán)重心、肝、腎及血液系統(tǒng)疾病者，有家族性遺傳病史者；（4）近期發(fā)生外傷者，腦癱者，及其他嚴(yán)重精神病或智障患者等不利于觀察癥狀變化及臨床資料收集者。

1.5 剔除及脫落標(biāo)準(zhǔn)（1）研究全程中擅自更改治療方案者或自行退出的病例；（2）發(fā)生嚴(yán)重不良事件（肝腎及血液系統(tǒng)損害、藥物過敏等）以及出現(xiàn)各種并發(fā)癥不宜繼續(xù)接受該試驗(yàn)方案者，在研究過程中出現(xiàn)各種意外及不良反應(yīng)需及時(shí)給予規(guī)范處理；（3）盲法試驗(yàn)中被意外破盲者。

1.6 治療方法2 組均使用鹽酸硫必利片（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H32025477），口服，起始劑量100～150 mg/d，分2～3 次服用，根據(jù)情況可逐漸增加劑量為150 mg/d，共治療3 個(gè)月。

治療組在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上給予自擬經(jīng)驗(yàn)方清肝息風(fēng)湯口服，藥物組成：羚羊角粉0.5 g（分沖），珍珠粉1 g（分沖），炙龜甲9 g（打粉先煎），僵蠶9 g，蟬蛻9 g，鉤藤6 g，蒺藜6 g，連翹6 g，白芍9 g，麥冬9 g，當(dāng)歸9 g，川貝6 g（粉沖），麥芽9 g，香附6 g，炒白術(shù)9 g，干姜3 g，炙甘草3 g。上藥除羚羊角粉、珍珠粉、川貝粉沖服及炙龜甲先煎外，其他藥冷水浸泡后，水煎2 次，共取藥汁200～300 mL，6～10 歲2 日1 劑，11～14 歲每日1劑，分早晚2 次服，連續(xù)服用6 d 停服休息1 d，治療3個(gè)月為1 個(gè)療程。對比2 組療效，并觀察、記錄藥物的不良反應(yīng)。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 中醫(yī)證候?qū)W的觀察 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［6］對主癥、兼癥及舌脈等分級(jí)量化，計(jì)算總分；療效指數(shù)計(jì)算采取尼莫地平法，療效指數(shù)=（治療前分?jǐn)?shù)-治療后分?jǐn)?shù)）/治療前分?jǐn)?shù)×100%。

1.7.2 臨床療效評價(jià) 參考耶魯抽動(dòng)癥整體嚴(yán)重度量表（YGTSS）評價(jià)治療前后患兒所表現(xiàn)出癥狀的頻率、次數(shù)、強(qiáng)度、干擾、復(fù)雜性的分值，量表主要分為運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)評分、發(fā)聲性抽動(dòng)評分、整體損害程度評分，YGTSS 評分=運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)評分+發(fā)聲性抽動(dòng)評分+整體損害程度評分。

1.7.3 不良反應(yīng) 觀察采用不良反應(yīng)量表（TESS）［7］，該量表由常見不良癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果組成，嚴(yán)重程度分值0～4 分。

2 組患者在治療前后以上量表積分及癥狀證候變化由同一個(gè)不了解分組情況的專業(yè)人員進(jìn)行測評并分析結(jié)果。

1.8 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 治愈：癥狀基本消失，療效指數(shù)＞95%，并且1 個(gè)月以上未復(fù)發(fā)；顯效：主癥有所改善，療效指數(shù)＞70%，＜95%；有效：主癥有所改善，療效指數(shù)＞30%，＜70%；無效：主癥無改善或有加重，療效指數(shù)＜30%。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，組間比較用х2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（±s）表示，2 組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組多發(fā)性抽動(dòng)癥患兒治療后中醫(yī)證候療效比較 經(jīng)х2檢驗(yàn)，2 組均有較好的治療效果，治療組與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明治療組中醫(yī)證候療效優(yōu)于對照組。見表1。

表1 2 組多發(fā)性抽動(dòng)癥患兒治療后中醫(yī)證候療效比較 [例(%)]

2.2 2 組多發(fā)性抽動(dòng)癥患兒治療前后YGTSS 評分及各分項(xiàng)評分比較 治療前YGTSS 評分及各分項(xiàng)評分2 組比較，P＞0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后，2 組各組內(nèi)比較，P＜0.01，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明2 組均有明顯療效。治療后治療組與對照組比較，P＜0.05，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明治療組療效優(yōu)于對照組。見表2。

表2 2 組多發(fā)性抽動(dòng)癥患兒治療前后YGTSS 評分及各分項(xiàng)評分 （±s，分）

表2 2 組多發(fā)性抽動(dòng)癥患兒治療前后YGTSS 評分及各分項(xiàng)評分 （±s，分）

注：組內(nèi)比較，△P＜0.01；治療前后組間比較，▲P＜0.05

2.3 2 組多發(fā)性抽動(dòng)癥患兒不良反應(yīng)比較 在治療過程中，治療組的不良反應(yīng)較少而且輕微，主要為腹部不適、納差、大便偏稀等；對照組主要為頭昏、乏力、輕度認(rèn)知遲鈍、活動(dòng)減少、困倦嗜睡等，輕中度，簡單對癥處理或自行緩解。2 組患者三大常規(guī)、肝腎功、心電圖檢查均未見明顯異常。

2.4 2 組多發(fā)性抽動(dòng)癥患兒治療后TESS 總分比較 治療組與對照組比較，P＜0.05，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明治療組不良反應(yīng)少于對照組。見表3。

表3 2 組多發(fā)性抽動(dòng)癥患兒治療后TESS 總分比較 （±s，分）

表3 2 組多發(fā)性抽動(dòng)癥患兒治療后TESS 總分比較 （±s，分）

注：與對照組比較，*P＜0.05

3 討論

多發(fā)性抽動(dòng)癥又稱抽動(dòng)穢語綜合征，屬于兒童抽動(dòng)障礙范疇，中醫(yī)雖無多發(fā)性抽動(dòng)癥的名稱，但根據(jù)癥狀體征，可歸于“肝風(fēng)”“驚風(fēng)”“抽搐”“瘛疭”“筋惕肉瞤”等范疇［8-9］?！端貑枴ぶ琳嬉笳摗酚小爸T風(fēng)掉眩，皆屬于肝”“諸暴強(qiáng)直，皆屬于風(fēng)”之論?！薄端貑枴り庩枒?yīng)象大論》亦言：“風(fēng)勝則動(dòng)?！薄缎核幾C直訣·肝有風(fēng)甚》云：“風(fēng)病或新或久，皆引肝風(fēng)，風(fēng)動(dòng)而止于頭目，目屬肝風(fēng)入于目，上下左右如風(fēng)吹，不輕不重，兒不勝任故目劄也”?！缎核幾C直訣》認(rèn)為“肝有風(fēng)則目連劄，得心熱則搐?！薄蹲C治準(zhǔn)繩·幼科·目睛動(dòng)》則云：“目者，肝之竅也，肝膽屬風(fēng)木，二經(jīng)兼為相火，肝藏血，血不足則風(fēng)火內(nèi)生，故目睛為之動(dòng)。經(jīng)曰：“曲直動(dòng)搖，風(fēng)之象也?！惫室话阏J(rèn)為多發(fā)性抽動(dòng)癥病位在肝，基本病機(jī)是肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)［10］。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為小兒純陽之體，肝常有余，故易興奮、易激動(dòng)、多動(dòng)任性［11］?！夺t(yī)學(xué)從眾錄》云：“治肝即所以息風(fēng)，息風(fēng)即所以降火”，所以治抽當(dāng)以清肝息風(fēng)為主，火盛易傷陰，陰虛則肝陽更亢，且肝火易上擾心火，加劇驚、抽諸癥，故同時(shí)也注意滋陰柔肝，清心鎮(zhèn)驚。所用自擬清肝息風(fēng)湯口服。方中羚羊角粉性味咸寒，《本草綱目》謂之“平肝舒筋，定風(fēng)安魂……散血下氣……治子癇痙疾”，功擅清熱平肝息風(fēng)，常用于肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)、驚癇抽搐諸癥。珍珠粉性味甘咸寒，能養(yǎng)陰清熱息風(fēng)，鎮(zhèn)心安神，《本草匯言》認(rèn)為可治“小兒……急慢驚風(fēng)……搐搦”。炙龜甲性味咸甘平，《本草圖解》謂之“大有補(bǔ)水制火之功”，功擅滋陰清熱、潛陽息風(fēng)。羚羊角粉、珍珠粉、炙龜甲三藥共奏清肝息風(fēng)、滋陰潛陽，并兼清心鎮(zhèn)驚，是為主藥。僵蠶息風(fēng)止痙、散熱定驚；蟬蛻散風(fēng)除熱、解痙定驚；鉤藤清熱平肝、息風(fēng)止痙；蒺藜平肝祛風(fēng)，并能解郁活血；連翹清心火、安心神。此五味藥輔助加強(qiáng)清肝息風(fēng)、解痙鎮(zhèn)驚之效。火盛傷陰，且肝又主藏血，故加白芍滋陰養(yǎng)血柔肝，麥冬滋陰潤燥、清心安神，當(dāng)歸養(yǎng)血活血。白芍與甘草相配乃是芍藥甘草湯，有柔筋緩急止痙之效。心肝火旺易煉液成痰，并且古訓(xùn)“久病怪病多是痰為祟”，故佐以少量川貝化痰清熱，且偏潤不燥。肝為剛臟，不可強(qiáng)壓，且肝臟功能失常，必然影響其疏泄功能，導(dǎo)致氣機(jī)不暢，并影響血脈運(yùn)行，進(jìn)而還可合并郁證的發(fā)生，如多發(fā)性抽動(dòng)癥患兒也常見性格孤僻等，故加麥芽、香附以疏肝理氣解郁，川貝也能寬胸解郁，配當(dāng)歸、蒺藜則調(diào)暢氣血。肝氣過旺容易克伐脾土，且小兒臟腑虛弱，大隊(duì)清熱滋陰重鎮(zhèn)藥物易損傷脾胃，脾胃功能損傷，則可影響小兒進(jìn)食或致吐瀉，不能繼續(xù)接受異味較大之中藥湯劑，影響治療。故加白術(shù)、甘草益氣健脾，麥芽和胃消食，反佐少量干姜溫補(bǔ)脾胃、散寒止吐，此乃含“見肝之病當(dāng)先實(shí)脾”之旨。諸藥合用，共奏清肝息風(fēng)之功，并能滋陰柔肝、清心鎮(zhèn)驚、理氣活血、化痰解郁、健脾和胃，使陰陽氣血臟腑調(diào)和，從而起到理想的治療小兒多發(fā)性抽動(dòng)癥作用。

現(xiàn)代藥理也發(fā)現(xiàn)，羚羊角［12］、珍珠粉［13］具有一定的中樞抑制、鎮(zhèn)靜、修復(fù)神經(jīng)細(xì)胞等作用。龜甲［14］具有促進(jìn)發(fā)育、保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用。僵蠶［15］對神經(jīng)系統(tǒng)有營養(yǎng)保護(hù)作用，鎮(zhèn)靜抗驚，與蟬蛻、鉤藤組成的復(fù)方［16］治療小兒抽動(dòng)癥有確切療效。鉤藤［17-18］所含生物堿等有效成分，可作為多巴胺受體拮抗劑，介導(dǎo)中樞多巴胺能系統(tǒng)，發(fā)揮抑制作用，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，抗痙攣、抗肌肉抽搐等。白芍［19］有去極化神經(jīng)肌肉阻滯劑的作用，能改善學(xué)習(xí)和記憶。這些藥理作用顯然對控制多發(fā)性抽動(dòng)癥是有益的。

本研究結(jié)果也表明，自擬清肝息風(fēng)湯輔助治療多發(fā)性抽動(dòng)癥有理想的療效，對于改善患兒的中醫(yī)證候?qū)W、臨床癥狀以及YGTSS 評分等各項(xiàng)指標(biāo)明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05），且不良反應(yīng)明顯減少（P＜0.05）。可見自擬清肝息風(fēng)湯能夠發(fā)揮傳統(tǒng)中醫(yī)優(yōu)勢，整體論治，針對多發(fā)性抽動(dòng)癥患者病因病機(jī)，多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)綜合治療，安全高效，值得推廣。下一步我們還將聯(lián)合有關(guān)單位進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究及藥物毒理的研究，并優(yōu)化劑型使其更易受患兒接受，擴(kuò)大規(guī)模開展多中心雙盲對照臨床研究等，以深入該方的開發(fā)及推廣，使更多的多發(fā)性抽動(dòng)癥患兒受益。