拉莫三嗪添加聯(lián)合大腦半球環(huán)島葉離斷術(shù)治療丙戊酸無(wú)效型癲癇患者的效果

李籌忠 魏 玲 苑寶文 胡 曉

1.貴州省人民醫(yī)院神經(jīng)外科，貴州貴陽(yáng) 550000；2.貴州省畢節(jié)市第一人民醫(yī)院針灸科，貴州畢節(jié) 551700；3.貴州省骨科醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，貴州貴陽(yáng) 550000；4.貴州省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，貴州貴陽(yáng) 550000

癲癇較多見(jiàn)于10 周歲以下兒童，發(fā)作以大腦神經(jīng)元異常放電而導(dǎo)致的突然、短暫、反復(fù)腦部功能失常為主［1］。目前臨床治療癲癇治療藥物較多，丙戊酸作為廣譜抗癲癇藥物，在臨床應(yīng)用最為廣泛，但仍有部分癲癇兒童應(yīng)用丙戊酸病情無(wú)法達(dá)到滿意效果，最終形成丙戊酸無(wú)效型癲癇［2-3］。對(duì)于丙戊酸無(wú)效型癲癇患者治療，臨床有保守更換藥物治療和手術(shù)治療兩種方式。其中大腦半球環(huán)島葉離斷術(shù)是丙戊酸無(wú)效型癲癇治療中常見(jiàn)術(shù)式，術(shù)后病情緩解明顯，無(wú)癲癇再發(fā)作比例可達(dá)80%以上，然而仍需抗癲癇類藥物輔助治療［4］。貴州省人民醫(yī)院近年采用拉莫三嗪添加聯(lián)合大腦半球環(huán)島葉離斷術(shù)治療丙戊酸無(wú)效型癲癇患者，取得滿意效果?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

所選病例均經(jīng)家屬或患者同意，且獲取醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。選取2017 年1 月—2018 年6 月在貴州省人民醫(yī)院確診并治療的丙戊酸無(wú)效型癲癇患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《臨床診療指南：癲癇病分冊(cè)》［5］癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)，且影像學(xué)檢查顯示均為單側(cè)海馬體萎縮（或硬化）；②年齡≥12 歲，且經(jīng)單藥丙戊酸治療3 個(gè)月無(wú)效。排除標(biāo)準(zhǔn)：藥物過(guò)敏、精神疾病、神經(jīng)疾病全身嚴(yán)重炎癥性疾病。將接受拉莫三嗪且行大腦半球環(huán)島葉離斷術(shù)治療的患者作為拉莫離斷組，同期選取基線資料相匹配的接受拉莫三嗪保守治療的患者納入藥物添加組，最終研究時(shí)限內(nèi)共43 例患者納入拉莫離斷組，其中年齡4～10 歲；病程1～2 年；男24 例，女19 例；發(fā)育性18 例，獲得性13 例，進(jìn)展性12 例。匹配43 例患者納入藥物添加組，年齡4～10 歲；病程1～2 年；男23 例，女20 例；發(fā)育性16 例，獲得性14 例，進(jìn)展性13 例。兩組患者基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

藥物添加組以添加拉莫三嗪（批誰(shuí)文號(hào)：H20 160513；生產(chǎn)批號(hào)：F46H；廠商：GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A.；包裝規(guī)格：50 mg×30 s）方式保守治療，用藥劑量：前兩周劑量為25 mg，隔日服用；隨后兩周，每天1 次，每次25 mg，此后，每隔1～2 周增加劑量，最大增加量為25～50 mg。拉莫離斷組以大腦半球環(huán)島葉離斷術(shù)聯(lián)合添加拉莫三嗪治療。全麻下對(duì)患側(cè)半球進(jìn)行分步離斷，具體方法：①取仰臥位，全麻氣管插管后頭偏向健側(cè)約60°，以島葉為中心作問(wèn)號(hào)型切口，顱骨鉆孔2 個(gè)，行“U”形放射切口硬膜暴露手術(shù)區(qū)半球。②置顯微鏡進(jìn)入側(cè)裂溝，沿下環(huán)島溝分離顳干，將海馬杏仁核全部切除。③然后沿側(cè)腦室頂部進(jìn)入側(cè)腦室，行胼胝體體部離斷，切除島葉皮質(zhì)完成手術(shù)關(guān)顱。術(shù)后送重癥監(jiān)護(hù)室觀察及對(duì)癥治療，于術(shù)后3 d 給予拉莫三嗪治療，用藥劑量同藥物添加組。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組患者臨床療效、認(rèn)知功能、海馬氫離子磁共振波譜成像參數(shù)及不良反應(yīng)情況。①臨床療效。完全控制：無(wú)癲癇發(fā)作；顯效：每個(gè)月癲癇發(fā)作頻率減少＞75%，且單次持續(xù)時(shí)間縮短＞50%；有效：每個(gè)月癲癇發(fā)作頻率減少＞50%～75%，且單次持續(xù)時(shí)間有所縮短；無(wú)效：每個(gè)月癲癇次數(shù)和單次癲癇持續(xù)時(shí)間無(wú)降低或提升?？傆行?（完全控制+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②認(rèn)知功能。采用韋氏兒童認(rèn)知功能評(píng)測(cè)量表（Wechsler intelligence scale for children，WISC）［6］進(jìn)行測(cè)定，記錄語(yǔ)言認(rèn)知、操作認(rèn)知、智商體現(xiàn)3 個(gè)維度的測(cè)評(píng)得分及WISC 總評(píng)分，得分越高認(rèn)知功能越差。③海馬氫離子磁共振波譜成像參數(shù)。采用超導(dǎo)核磁共振儀器（型號(hào)：HD signa 1.5T，由GE 公司生產(chǎn)）進(jìn)行3D 矢狀位、橫軸位、斜冠狀位的T1WI 序列掃描，生成患側(cè)海馬組織代謝物譜線。選擇膽堿（choline，Cho）、N-乙酰天門冬氨酸（N-acetylaspartic acid，NAA）和肌酸（creatine，Cr）三種代謝物作為分析指標(biāo)，記錄這三種代謝物譜線峰值下面積的顯示值，并計(jì)算NAA/（Cho+Cr）。該值作為HCV 檢查最終值，主要表達(dá)海馬組織硬化（或萎縮）程度，參照文獻(xiàn)［7］將NAA/（Cho+Cr）＜0.68 診斷為海馬體萎縮（或硬化）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用SPSS 22.0 軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t 檢驗(yàn)。計(jì)量資料以例數(shù)或百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P ＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床效果比較

拉莫離斷組治療有效率高于藥物添加組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床效果比較（例）

2.2 兩組患者WISC 評(píng)分比較

兩組患者治療前WISC 各指標(biāo)評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。治療后，兩組患者WISC 評(píng)分高于治療前，且拉莫離斷組高于藥物添加組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者海馬組織HCV 測(cè)量參數(shù)比較

治療前兩組患者海馬組織HCV 測(cè)量參數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。治療后，兩組患者NAA、NAA/（Cho+Cr）高于治療前，而Cho、Cr 低于治療前，且拉莫離斷組NAA、NAA/（Cho+Cr）高于藥物添加組，Cho、Cr 低于藥物添加組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見(jiàn)表3。

表2 兩組患者WISC 評(píng)分比較（分，）

表2 兩組患者WISC 評(píng)分比較（分，）

注：與治療前比較，*P ＜0.05；與藥物添加組同期比較，#P ＜0.05。WISC：韋氏兒童認(rèn)知功能評(píng)測(cè)量表

表3 兩組患者海馬組織HCV 測(cè)量參數(shù)比較（）

表3 兩組患者海馬組織HCV 測(cè)量參數(shù)比較（）

注：與治療前比較，*P ＜0.05；與藥物添加組同期比較，#P ＜0.05。HCV：海馬體積；NAA：N-乙酰天門冬氨酸；Cho：膽堿；Cr：肌酸

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

拉莫離斷組不良反應(yīng)率低于藥物添加組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較（例）

3 討論

我國(guó)癲癇患者由于長(zhǎng)期缺乏針對(duì)性治療，有25%轉(zhuǎn)化為難治性癲癇，尤其是抗癲癇類藥物治療無(wú)效癲癇越來(lái)越多［9］。臨床研究發(fā)現(xiàn)，約40%癲癇患者初用抗癲癇藥物治療無(wú)效，且當(dāng)再次替換另一種癲癇藥物治療效果也會(huì)受到影響［10］，因此如何提升藥物無(wú)效型癲癇患者成為臨床關(guān)注的熱點(diǎn)。另外，外科手術(shù)方案也是藥物無(wú)效型癲癇患者臨床治療中的重要方案，特別對(duì)于患側(cè)大腦存在廣泛彌漫性病變的癲癇患者，大腦半球環(huán)島葉離斷術(shù)是最理想的治療方案，可有效防止患側(cè)半球病變已經(jīng)轉(zhuǎn)移到健側(cè)大腦［11-12］。本研究結(jié)果顯示，拉莫三嗪聯(lián)合大腦半球環(huán)島葉離斷術(shù)治療丙戊酸無(wú)效型癲癇患者效果確切，且不良反應(yīng)較少。

癲癇病理上表現(xiàn)為膠質(zhì)細(xì)胞增生、神經(jīng)元損傷等，發(fā)作以大腦神經(jīng)元異常放電而導(dǎo)致的突然、短暫、反復(fù)腦部功能失常為主，故認(rèn)知功能損傷是癲癇的常見(jiàn)臨床癥狀之一［12-13］。資料顯示［8］，約80%癲癇患者不同程度的存在認(rèn)知功能障礙，因此認(rèn)知功能損傷是癲癇患者較為普遍的癥狀。本研究顯示，拉莫三嗪聯(lián)合大腦半球環(huán)島葉離斷術(shù)治療丙戊酸無(wú)效型癲癇患者，在改善患者認(rèn)知功能上效果顯著，這在既往研究［14-15］中報(bào)道很多。目前，臨床已經(jīng)有共識(shí)的是：海馬組織反復(fù)異常放電是癲癇患者認(rèn)知功能損傷的重要原因，且與海馬組織相關(guān)代謝產(chǎn)物，如NAA、Cho、Cr 的異常分泌有關(guān)［16］。NAA 是一種線粒體代謝產(chǎn)物，主要存在于腦組織神經(jīng)元細(xì)胞，其濃度可反映神經(jīng)元功能狀態(tài)，濃度降低提示神經(jīng)元細(xì)胞減少，而Cr 和Cho 則存在于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，其濃度反映著神經(jīng)膠質(zhì)增生。這三個(gè)海馬組織相關(guān)代謝產(chǎn)物若存在NAA 降低、Cr 和Cho 濃度提升，則會(huì)明顯發(fā)生認(rèn)知功能損傷，故臨床將NAA/（Cho+Cr）值下降作為定性反映神經(jīng)損傷的指標(biāo)［17-18］。但拉莫三嗪聯(lián)合大腦半球環(huán)島葉離斷術(shù)對(duì)丙戊酸無(wú)效型癲癇海馬組織的影響鮮見(jiàn)報(bào)道，本研究中拉莫三嗪聯(lián)合大腦半球環(huán)島葉離斷術(shù)在丙戊酸無(wú)效型癲癇患者治療中，可有效改善海馬組織NAA、Cr 和Cho 的代謝水平。目前研究認(rèn)為海馬組織NAA、Cho、Cr 分泌異常可導(dǎo)致局灶性放電累及相關(guān)顳葉皮質(zhì)系統(tǒng)，從而形成圖形記憶、語(yǔ)詞記憶、智商指數(shù)等認(rèn)知功能障礙，有研究將NAA/（Cho+Cr）值作為評(píng)估海馬組織硬化（或萎縮）程度［19］?？梢?jiàn)，拉莫三嗪聯(lián)合大腦半球環(huán)島葉離斷術(shù)在改善丙戊酸無(wú)效型患者海馬組織代謝功能上效果顯著，這可能是拉莫三嗪聯(lián)合大腦半球環(huán)島葉離斷術(shù)治療丙戊酸無(wú)效型效果更佳的重要原因。

綜上所述，拉莫三嗪聯(lián)合大腦半球環(huán)島葉離斷術(shù)治療丙戊酸無(wú)效型癲癇患者效果確切，不良反應(yīng)較少，尤其在改善患者認(rèn)知功能及海馬組織代謝功能上效果顯著。但本研究受樣本收集量所限，這仍需后續(xù)進(jìn)一步研究。