血管性認(rèn)知障礙+急性微梗死=？

韓尚容，王伊龍

2019年3月Neurology上發(fā)表了一篇探討腦微梗死與血管性認(rèn)知障礙臨床相關(guān)性的研究，題目是“Clinical relevance of acute cerebral microinfarcts in vascular cognitive impairment”。

1 研究介紹

1．1 研究背景 急性微梗死（acute cerebral microinfarcts，ACMI）為DWI顯示的幕上高信號(hào)病灶，對(duì)應(yīng)等/高信號(hào)，最長(zhǎng)直徑＜5 mm。隨著MRI技術(shù)的日益先進(jìn)，在DWI序列上可以清晰觀察到大約2周內(nèi)發(fā)生的ACMI。既往研究發(fā)現(xiàn)，在腦淀粉樣變患者、腦出血患者及記憶門診患者中更容易觀察到ACMI病灶；但ACMI與血管危險(xiǎn)因素、認(rèn)知水平及臨床預(yù)后的關(guān)系尚未被闡明，存在ACMI的患者，其腦脊液生物標(biāo)志物水平和影像學(xué)相關(guān)特征尚無(wú)定論。

圖1 同一例患者中的2個(gè)急性微梗死病灶（左右額葉）

1．2 研究方法 本文數(shù)據(jù)來(lái)自荷蘭血管性認(rèn)知障礙的臨床特征和預(yù)后（Utrecht-Amsterdam Clinical Features and Prognosis in Vascular Cognitive Impairment，TRACEVCI）研究，該研究在荷蘭2家醫(yī)院的記憶門診進(jìn)行，入組患者均存在MRI影像證實(shí)的血管性腦損傷，即滿足以下6種影像標(biāo)志物中的至少1種，包括：①白質(zhì)高信號(hào)Fazekas評(píng)分≥2分（46%）；②Fazekas評(píng)分=1分且含有2個(gè)血管危險(xiǎn)因素（36%）；③≥1個(gè)腔隙性腦梗死灶（22%）；④≥1個(gè)非腔隙性梗死灶（10%）；⑤≥1個(gè)腦微出血灶（43%）；⑥≥1個(gè)顱內(nèi)出血灶（2%）。研究共納入861例患者，要求入組患者均具有3T以上DWI序列影像資料。排除影像學(xué)資料不合格的患者后共選取783例患者。根據(jù)影像學(xué)結(jié)果分為ACMI組和非ACMI組兩組，平均隨訪2．1年后，共629例患者完成隨訪。ACMI的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)如圖1，圖中箭頭所示的2個(gè)DWI高信號(hào)、ADC低信號(hào)、T2*等信號(hào)的病灶直徑＜5 mm，即定義為ACMI。

1．3 研究結(jié)果 在783例患者中，16例患者存在ACMI，共計(jì)23個(gè)ACMI病灶。其分布范圍與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致，大部分（70%）分布于皮層下白質(zhì)，17%分布于皮層灰質(zhì)，13%分布于深部灰質(zhì)。兩組人口學(xué)基線特征無(wú)顯著差異。

在認(rèn)知方面，存在ACMI的患者無(wú)論在認(rèn)知障礙的臨床診斷、認(rèn)知受損的嚴(yán)重程度還是認(rèn)知功能的評(píng)分上同非ACMI組患者均無(wú)顯著性差異（見(jiàn)原文表2）。但在認(rèn)知障礙的病因?qū)W上，存在ACMI的患者則更容易被診斷為血管性癡呆而非其他原因?qū)е碌恼J(rèn)知障礙。

在腦脊液生物標(biāo)志物和影像學(xué)特征方面，本研究發(fā)現(xiàn)存在ACMI的患者，腦微出血發(fā)生的比例顯著增高，且微出血灶的數(shù)量明顯增多（P=0．0001）。在腦體積和腦葉萎縮程度上，ACMI的存在對(duì)其并無(wú)影響。存在ACMI的患者，腦脊液β-淀粉樣蛋白（β-amploid，Aβ）含量顯著降低（P=0．011），tau蛋白及p-tau水平存在邊緣性增高的趨勢(shì)，P值分別為0．065和0．062（見(jiàn)原文表3）。

預(yù)后方面，在平均2．1年的隨訪中發(fā)現(xiàn)，存在ACMI的患者臨床結(jié)局明顯更差，其卒中的發(fā)生率及住院率也均顯著增高；并且，無(wú)論在校正年齡、性別等因素后，還是在校正影像學(xué)標(biāo)志物之后，這種趨勢(shì)依然存在，結(jié)果仍具有顯著差異（見(jiàn)原文表4）。

1．4 研究結(jié)論 在可能存在血管性腦損傷的患者中，ACMI的存在與更重的腦血管病負(fù)擔(dān)和更差的臨床結(jié)局相關(guān)。這些患者中，ACMI或可成為血管性腦損傷的標(biāo)志物。

2 Q&A

Q1：本文暴露組與非暴露組人群數(shù)量相差懸殊，結(jié)果是否可信？

A1：本文入組患者總數(shù)為783例，其中暴露組僅16例，占比2%；非暴露組占總?cè)藬?shù)的98%，兩組相差懸殊。但本文為隊(duì)列研究而非病例對(duì)照研究，患者和研究者在入組時(shí)均未知分配方案與人數(shù)比例，在患者進(jìn)行頭顱MRI檢查并分析數(shù)據(jù)后才決定分配到暴露組或非暴露組，因此在入組時(shí)并不存在選擇偏倚。即使暴露組人數(shù)較少，結(jié)果依然是具有代表性的。

Q2：原文中的模型1、模型2、模型3一般如何校正？其結(jié)果如何解讀？

A2：許多文章會(huì)在表3或表4的位置設(shè)置校正年齡、性別等混雜因素的模型。一般情況下，模型1的數(shù)據(jù)為未校正的原始數(shù)據(jù)，模型2校正年齡、性別等基本因素，模型3會(huì)在模型2的基礎(chǔ)上，增加對(duì)作者發(fā)現(xiàn)的其他混雜因素的校正。若從模型1到模型3觀察到P值越來(lái)越大，說(shuō)明協(xié)變量受被校正的混雜因素影響，所分析的因素在協(xié)變量中所占的權(quán)重被混雜因素中和。P值變化越大，說(shuō)明混雜因素的影響越大。

Q3：本文有何臨床意義？

A3：本文所研究的ACMI是一種動(dòng)態(tài)指標(biāo)，在DWI上僅能觀察到檢查時(shí)間前2周以內(nèi)發(fā)病的患者，若患者在影像學(xué)檢查2周以前發(fā)生過(guò)ACMI，在MRI上則無(wú)法觀察到病灶。由于患者大多無(wú)急性臨床癥狀，觀察到病灶的概率較為隨機(jī)。研究相當(dāng)于橫斷面數(shù)據(jù)，橫斷面截取的ACMI患病率與既往研究大致相符，為2%；但若更換采樣時(shí)間，可能會(huì)截取到另外一部分存在ACMI的患者，其數(shù)量仍為2%。由于每次截取到的部分患者不同，對(duì)存在ACMI的患者研究出干預(yù)措施的意義不大。這篇文章更多的意義在于建立一種假說(shuō)，即ACMI可能與更差的臨床預(yù)后相關(guān)；但對(duì)臨床發(fā)現(xiàn)ACMI的這部分患者進(jìn)行特殊干預(yù)的臨床指導(dǎo)意義不大。本文數(shù)據(jù)質(zhì)量較高，研究方法簡(jiǎn)潔易懂，研究對(duì)象數(shù)量較多，結(jié)論具有一定的說(shuō)服力。

文獻(xiàn)出處：FERRO D A，VAN DEN BRINK H，EXALTO L G，et al.Clinical relevance of acute cerebral microinfarcts in vascular cognitive impairment[J/OL].Neurology，2019，92（14）：e1558-e1566.https：//doi.org/10.1212/WNL.0000000000007250.