系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素對(duì)兒童生長(zhǎng)發(fā)育的影響

黃曼旎 魏榮芳 朱慧玲

【關(guān)鍵詞】 糖皮質(zhì)激素;兒童;生長(zhǎng)發(fā)育

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.33.109

糖皮質(zhì)激素是一種甾體類激素， 由腎上腺分泌， 具有極其廣泛的生理和藥理作用， 能夠調(diào)節(jié)糖、蛋白質(zhì)和脂肪的代謝， 對(duì)多種組織器官存在影響， 而超出生理劑量的糖皮質(zhì)激素能夠起到抗炎、抗病毒以及免疫抑制和抗休克等功效[1]， 由于其起效快， 療效佳， 目前被廣泛應(yīng)用于臨床。據(jù)報(bào)道， 糖皮質(zhì)激素在兒科疾病中使用也較多， 用過(guò)糖皮質(zhì)激素類藥物的兒童約占10%[2]。糖皮質(zhì)激素治療諸多疾病如哮喘療效顯著[3]， 但是同時(shí)不可避免的會(huì)產(chǎn)生一系列的副作用， 例如抑制生長(zhǎng)激素的分泌， 類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)， 促進(jìn)蛋白質(zhì)合成， 抑制蛋白質(zhì)分解， 從而形成負(fù)氮平衡， 出現(xiàn)骨質(zhì)疏松等狀況， 而兒童的生理結(jié)構(gòu)特殊， 不合理用藥會(huì)對(duì)其生長(zhǎng)發(fā)育產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響， 本文綜合分析系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素對(duì)兒童生長(zhǎng)發(fā)育的影響。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 糖皮質(zhì)激素的概述

1. 1 糖皮質(zhì)激素的分類 糖皮質(zhì)激素根據(jù)作用時(shí)間以及半衰期的長(zhǎng)短可以分為長(zhǎng)效、中效和短效糖皮質(zhì)激素三類。具體如下：①長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素（作用持續(xù)時(shí)間36～72 h）：地塞米松、倍他米松等， 此類藥物適宜短期治療如急性疾病的處理， 易產(chǎn)生柯興征。②中效糖皮質(zhì)激素（作用持續(xù)時(shí)間12～36 h）：潑尼松、潑尼松龍、強(qiáng)的松、甲基強(qiáng)的松龍等， 此類藥物適宜長(zhǎng)期治療， 但治療過(guò)程中需注意是否出現(xiàn)潰瘍病出血和低血鉀等不良反應(yīng)。③短效糖皮質(zhì)激素（作用持續(xù)時(shí)間8～12 h）：可的松、氫化可的松等， 該類藥物多存在較明顯的鈉潴留等不良反應(yīng)， 因此常用于大劑量的短期治療以及替代治療等。

1. 2 糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用 糖皮質(zhì)激素由于具有較強(qiáng)的抗炎、抗毒素、抗休克和免疫抑制活性， 被廣泛應(yīng)用于臨床， 是很多兒童慢性疾病的首選和主要治療手段， 如呼吸系統(tǒng)疾病支氣管哮喘、血液系統(tǒng)疾病、系統(tǒng)性血管炎、泌尿系統(tǒng)疾病腎病綜合征等。這些疾病往往具有病程長(zhǎng)、易復(fù)發(fā)等特點(diǎn)， 患者通常需要長(zhǎng)期應(yīng)用激素類藥物以緩解病癥， 一部分患者甚至需要終生服藥。糖皮質(zhì)激素與一般藥物相比較為特殊， 大劑量、長(zhǎng)時(shí)間服用會(huì)引發(fā)一系列不良反應(yīng)， 嚴(yán)重影響患兒的生理和心理健康。兒童處在生長(zhǎng)發(fā)育階段， 各項(xiàng)身體機(jī)能還未發(fā)育成熟， 抵抗力相較于成人弱， 對(duì)所用藥物敏感度更高， 因此糖皮質(zhì)激素在治療各種兒科疾病時(shí)可能對(duì)其生長(zhǎng)發(fā)育產(chǎn)生影響[4-7]。

2 糖皮質(zhì)激素對(duì)兒童生長(zhǎng)發(fā)育的影響

2. 1 兒童生長(zhǎng)發(fā)育的特點(diǎn) 兒童生長(zhǎng)發(fā)育可以具體分為

3個(gè)階段， 其中第一階段為2～3歲， 是第一次生長(zhǎng)發(fā)育期， 該階段主要受攝入的營(yíng)養(yǎng)成分影響;第二階段為4～11歲， 是兒童的生長(zhǎng)期， 該階段主要受內(nèi)分泌因素尤其是生長(zhǎng)激素的影響;第三階段為青春期， 最主要受性激素與生長(zhǎng)激素共同影響。糖皮質(zhì)激素對(duì)這三個(gè)階段都有一定的影響， 如導(dǎo)致兒童骨質(zhì)流失以及生長(zhǎng)遲緩等， 而這些不良影響大多出現(xiàn)在用藥6個(gè)月內(nèi)[8]。糖皮質(zhì)激素影響兒童生長(zhǎng)發(fā)育的嚴(yán)重程度主要取決于使用的糖皮質(zhì)激素的種類、劑量和療程。

2. 2 糖皮質(zhì)激素對(duì)兒童骨骼發(fā)育的影響 生長(zhǎng)發(fā)育是每個(gè)兒童的基本特征， 在整個(gè)生長(zhǎng)發(fā)育期間， 骨組織一直在隨著年齡的增長(zhǎng)不斷生長(zhǎng)成熟。糖皮質(zhì)激素對(duì)兒童骨發(fā)育具有雙向調(diào)節(jié)作用， 兒童的骨組織生長(zhǎng)發(fā)育比較旺盛， 生理劑量下不會(huì)改變成熟的破骨細(xì)胞的功能， 且能促進(jìn)骨骼形成， 而非生理劑量應(yīng)用則會(huì)影響小兒的骨發(fā)育， 大劑量、長(zhǎng)時(shí)間使用會(huì)抑制成骨細(xì)胞的分化， 減少骨形成， 減慢骨生長(zhǎng)。王濤等[9]的研究中對(duì)哮喘患兒使用丙酸氟替卡吸入治療1年， 檢測(cè)其骨齡， 結(jié)果顯示掌指骨（RUS）骨齡較正常兒童無(wú)明顯差異， 而C骨齡較正常兒童差異顯著， 表明短骨較管狀骨更容易受糖皮質(zhì)激素影響。鄭智育等[10]研究中， 對(duì)20例腎病綜合征患者采用口服可的松進(jìn)行治療， 治療4周后， 患兒的骨密度檢查顯示較治療前無(wú)明顯變化， 而治療6個(gè)月后再次檢測(cè)， 患兒骨密度顯著降

低， 表明糖皮質(zhì)激素有降低機(jī)體骨密度的風(fēng)險(xiǎn)。程汝挽等[11]的研究中， 對(duì)兩組哮喘患兒分別給予100 μg和150 μg的布地奈德進(jìn)行長(zhǎng)期吸入治療， 結(jié)果治療1年后兩組患兒與健康兒童的骨密度比較無(wú)顯著性差異， 表明長(zhǎng)期小劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素對(duì)兒童的骨骼發(fā)育不會(huì)產(chǎn)生明顯影響。

2. 3 糖皮質(zhì)激素對(duì)兒童性激素水平的影響 下丘腦能夠分泌促性腺激素釋放激素（GNRH）， 可直接作用于腦垂體， 使其釋放黃體生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）， 其中LH又可以稱為間質(zhì)細(xì)胞刺激素， 在男性和女性中性質(zhì)相同， FSH于男性又名精子生成素。LH和FSH能分別作用于睪丸和卵巢兩大性腺， 使其分泌雄性激素（睪丸素）和雌性激素（孕激素和雌激素）， 而這些激素又會(huì)反作用于下丘腦和腦垂體， 進(jìn)而產(chǎn)生一系列的正負(fù)反饋?zhàn)饔茫?達(dá)到調(diào)節(jié)LH和FSH分泌水平的功效， 整個(gè)調(diào)節(jié)體系稱作下丘腦-腦垂體-性腺軸。兒童由于下丘腦、腦垂體以及性腺尚未發(fā)育成熟， 其分泌促性腺激素和促性腺激素釋放激素以及雌雄激素均不足。在王馥[12]、周維佳等[13]、陳紅燕[14]的研究中， 給予哮喘兒童吸入糖皮質(zhì)激素治療， 用藥前和用藥6個(gè)月分別檢測(cè)其血液中的性激素水平， 結(jié)果哮喘兒童血液中的雌二醇（E2）和睪酮（T）水平均顯著高于健康兒童， 而LH和FSH則無(wú)顯著差異， 治療6個(gè)月

后患兒的E2和T水平較治療前無(wú)明顯變化， 表明糖皮質(zhì)激素對(duì)兒童的性激素影響不明顯。但也有研究顯示， 哮喘患兒長(zhǎng)期吸入糖皮質(zhì)激素治療后， E2水平較治療前和正常兒童均顯著降低， 可能與長(zhǎng)時(shí)間吸入糖皮質(zhì)激素對(duì)腎上腺功能產(chǎn)生抑制作用， 同時(shí)減少了雌激素的轉(zhuǎn)化生成[15]。

2. 4 糖皮質(zhì)激素對(duì)兒童身高體重的影響 糖皮質(zhì)激素對(duì)兒童身高、體重的影響一直是家長(zhǎng)關(guān)注的重點(diǎn)， 大部分學(xué)者認(rèn)為糖皮質(zhì)激素對(duì)兒童的身高、體重影響不大， 尹麗明等[16]采用持續(xù)吸入丙酸氟替卡松對(duì)97例中重度哮喘患兒進(jìn)行治療， 隨訪1年， 在各個(gè)不同時(shí)相點(diǎn)分別測(cè)定患兒的身高和體重增長(zhǎng)值， 結(jié)果顯示患兒1年內(nèi)的身高體重增長(zhǎng)較正常兒童無(wú)顯著性差異， 劉春香[17]的研究結(jié)果與之類似， 黃英[15]的研究中比較了規(guī)范用藥組、非規(guī)范用藥組以及健康兒童組的身高體重， 結(jié)果顯示規(guī)范用藥組以及健康兒童組的身高增長(zhǎng)速度較非規(guī)范用藥組快， 規(guī)范用藥組和健康兒童組則無(wú)明顯差異， 以上結(jié)果均表明規(guī)范應(yīng)用糖皮質(zhì)激素對(duì)兒童的身高和體重影響不明顯。也有一部分研究表明使用糖皮質(zhì)激素治療哮喘， 短期內(nèi)會(huì)抑制患兒的生長(zhǎng)發(fā)育， 但是規(guī)范劑量不會(huì)影響其終生身高， 如Anthracopoulos等[19]對(duì)639例學(xué)齡前哮喘患兒進(jìn)行了為期3年的隨訪， 發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素對(duì)身高的影響主要集中在用藥后的6～12個(gè)月， 在隨后的2年內(nèi)身高抑制得到逐步糾正。

2. 5 糖皮質(zhì)激素對(duì)兒童糖代謝的影響 糖皮質(zhì)激素在發(fā)揮治療效果的同時(shí)會(huì)產(chǎn)生多種不良反應(yīng)， 其中之一就是糖代謝紊亂， 這是由于糖皮質(zhì)激素能夠促進(jìn)糖原異生， 減慢糖分解， 減少糖利用， 從而導(dǎo)致肌糖原和肝糖原水平升高， 出現(xiàn)高血糖。付建芳等[20]對(duì)14例肺間質(zhì)纖維化患者采用醋酸潑尼松進(jìn)行治療， 并對(duì)其進(jìn)行持續(xù)動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)， 其中有13例患者在用藥1 d內(nèi)出現(xiàn)高血糖， 有1例在用藥6 d后血糖明顯升高。楊敏等[21]對(duì)4例兒童類固醇糖尿病患兒進(jìn)行回顧性分

析， 結(jié)果發(fā)現(xiàn)其中有3例發(fā)生于糖皮質(zhì)激素治療后的2～3個(gè)月， 剩余1例在大劑量使用甲強(qiáng)龍后1 d發(fā)生， 且研究發(fā)現(xiàn)類固醇糖尿病的發(fā)生與患兒糖皮質(zhì)激素的劑量和用藥時(shí)間呈正相關(guān)。同樣， 黃勇[22]的研究也表明， 體重超標(biāo)、用藥劑量大， 用藥時(shí)間長(zhǎng)是使用糖皮質(zhì)激素患者患糖尿病的危險(xiǎn)因素， 發(fā)病率達(dá)到10%～20%， 且糖尿病多發(fā)生在用藥后的1年內(nèi)， 尤其是最開(kāi)始6個(gè)月。

綜上所述， 大量研究結(jié)果表明長(zhǎng)期大劑量使用糖皮質(zhì)激素對(duì)兒童的生長(zhǎng)發(fā)育會(huì)產(chǎn)生一定的影響， 而正常劑量規(guī)范使用通常不會(huì)產(chǎn)生明顯影響[23-27]， 因此用藥前醫(yī)師需綜合考慮患兒的具體情況， 包括疾病種類以及病情發(fā)展情況， 選擇適宜的藥物、最佳的給藥方式和給藥劑量， 合理用藥， 力求將影響降到最低[28-31]。此外， 長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素的患兒， 應(yīng)配合補(bǔ)充鈣劑和維生素D， 能夠有效預(yù)防骨質(zhì)疏松， 服藥期間需定期檢測(cè)血糖， 以便及早發(fā)現(xiàn)類固醇性糖尿病， 重視糖皮質(zhì)激素引起的一系列不良反應(yīng)， 加強(qiáng)藥物的合理應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)

[1] 溫麗芳. 觀察小劑量吸入糖皮質(zhì)激素對(duì)兒童生長(zhǎng)發(fā)育的影響. 當(dāng)代醫(yī)學(xué)， 2018， 24（33）：14-16.

[2] 崔培霞. 糖皮質(zhì)激素在兒科疾病治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀及合理性分析. 北方藥學(xué)， 2017， 14（6）：137.

[3] 胡麗芬. 小兒哮喘采用糖皮質(zhì)激素吸入治療效果探討. 藥物與臨床， 2016， 16（55）：134.

[4] 田紅燕. 支氣管哮喘及吸入糖皮質(zhì)激素對(duì)兒童生長(zhǎng)發(fā)育影響的研究. 中國(guó)醫(yī)學(xué)工程， 2014， 22（7）：179.

[5] 韓春玲， 邱艷玲， 劉麗. 小劑量吸入糖皮質(zhì)激素對(duì)兒童生長(zhǎng)發(fā)育的影響研究. 中國(guó)全科醫(yī)學(xué)， 2017（S1）：119-121.

[6] 劉雪茹， 王艷麗， 胡艷，等. 長(zhǎng)期吸入不同糖皮質(zhì)激素類藥物對(duì)支氣管哮喘患兒生長(zhǎng)發(fā)育的影響. 國(guó)際呼吸雜志， 2018， 38（7）：

481-484.

[7] 劉延華， 楊玉超. 長(zhǎng)期吸入不同糖皮質(zhì)激素類藥物對(duì)支氣管哮喘患兒生長(zhǎng)發(fā)育的影響. 國(guó)際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報(bào)， 2017（23）：3751.

[8] 王慧涵， 梁宏元， 張麗華. 糖皮質(zhì)激素對(duì)兒童生長(zhǎng)發(fā)育及骨骼健康的影響. 國(guó)外醫(yī)藥兒科學(xué)分冊(cè)， 2003， 30（5）：279-280.

[9] 王濤， 李云， 葉義言， 等. 吸入糖皮質(zhì)激素對(duì)哮喘兒童骨齡及生長(zhǎng)發(fā)育的影響. 中國(guó)當(dāng)代兒科雜志， 2012， 14（5）：359-361.

[10] 鄭智育， 鄧皓輝， 袁慧珍， 等. 糖皮質(zhì)激素治療對(duì)腎病綜合征患兒骨密度的影響及干預(yù). 廣東醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)， 2011， 29（3）：303-305.

[11] 程汝挽， 何冰. 長(zhǎng)期吸入小劑量布地奈德對(duì)哮喘患兒骨密度的影響. 中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥， 2015， 10（11）：12-13.

[12] 王馥. 皮質(zhì)激素吸入療法對(duì)哮喘兒童性激素的影響. 醫(yī)藥世界， 2006， 5：163-164.

[13] 周維佳， 唐玲玲， 王炳坤. 吸入皮質(zhì)激素療法對(duì)哮喘兒童性激素的影響. 醫(yī)學(xué)臨床研究， 2005， 22（6）：823-824.

[14] 陳紅艷. 哮喘患兒吸入糖皮質(zhì)激素后性激素水平分析. 放射免疫學(xué)雜志， 2010， 23（3）：355.

[15] 李志駿， 姚澤忠， 邢富強(qiáng). 哮喘患兒性激素水平及長(zhǎng)期吸入糖皮質(zhì)激素影響的研究. 中國(guó)實(shí)用兒科雜志， 2000， 15（11）：669-670.

[16] 尹麗明， 郭茜， 周新龍， 等. 97例持續(xù)吸入糖皮質(zhì)激素哮喘兒童的生長(zhǎng)發(fā)育觀察. 中國(guó)婦幼保健， 2008， 23（29）：4138-4139.

[17] 劉春香. 持續(xù)性糖皮質(zhì)激素吸入治療兒童支氣管哮喘的療效及對(duì)患兒骨密度及骨代謝的影響. 中國(guó)婦幼保健， 2017， 32（5）：

982-984.

[18] 黃英. 支氣管哮喘及吸入糖皮質(zhì)激素對(duì)兒童生長(zhǎng)發(fā)育影響的研究. 重慶醫(yī)科大學(xué)， 2012.

[19] Anthracopoulos MB， Papadimitriou A， Panagiotakos DB， et al. Growth deceleration of children on inhaled corticosteroids is compensated for after the first 12 months of treatment. Pediatric Pulmonology， 2007， 42（5）：465-470.

[20] 付建芳， 涂艷陽(yáng)， 高彬， 等. 糖皮質(zhì)激素治療患者動(dòng)態(tài)血糖特征及意義. 實(shí)用預(yù)防醫(yī)學(xué)， 2011， 18（1）：113-115.

[21] 楊敏， 吳玉斌， 辛穎. 兒童類固醇糖尿病四例臨床分析. 實(shí)用藥物與臨床， 2010， 13（1）：65-67.

[22] 黃勇， 黃建欽. 大劑量使用糖皮質(zhì)激素后發(fā)生糖尿病的危險(xiǎn)因素和防治措施. 吉林醫(yī)學(xué)， 2010， 31（6）：824.

[23] 孫維梅， 李娜. 持續(xù)吸入糖皮質(zhì)激素與哮喘兒童生長(zhǎng)發(fā)育的關(guān)系. 山西醫(yī)藥雜志， 2011， 40（14）：679-680.

[24] 張勝. 長(zhǎng)期應(yīng)用吸入型糖皮質(zhì)激素對(duì)哮喘兒童生長(zhǎng)發(fā)育的影響. 心理月刊， 2019， 14（1）：37-39.

[25] 顏衛(wèi)紅， 李英， 郭華，等. 持續(xù)應(yīng)用吸入型糖皮質(zhì)激素對(duì)哮喘兒童生長(zhǎng)發(fā)育的影響. 山東醫(yī)藥， 2015（6）：65-66.

[26] 洪麗娟. 長(zhǎng)期小劑量糖皮質(zhì)激素治療對(duì)狼瘡性腎炎骨密度的影響. 臨床醫(yī)藥實(shí)踐， 2018， 27（11）：43-44，64.

[27] 韓春玲， 邱艷玲， 劉麗. 小劑量吸入糖皮質(zhì)激素對(duì)兒童生長(zhǎng)發(fā)育的影響研究. 中國(guó)全科醫(yī)學(xué)， 2017（S1）：119-121.

[28] 劉海波. 兒童糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制及診治. 國(guó)際兒科學(xué)雜志， 2016， 43（5）：364-368.

[29] 王慧涵， 梁宏元. 糖皮質(zhì)激素對(duì)兒童生長(zhǎng)發(fā)育及骨骼健康的影響. 國(guó)外醫(yī)學(xué)（兒科學(xué)分冊(cè)）， 2003（5）：57-58.

[30] 白金柱， 王巖， 王冉東， 等. 重組骨保護(hù)蛋白對(duì)糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松的保護(hù)作用. 中國(guó)組織工程研究與臨床康復(fù)， 2009（28）：

72-76.

[31] 方楚玲. 糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松發(fā)病機(jī)制與預(yù)防. 醫(yī)學(xué)綜述， 2014， 20（20）：3718-3720.

[收稿日期：2019-09-05]