重復(fù)經(jīng)顱磁刺激與艾司西酞普蘭治療帕金森伴抑郁狀態(tài)的療效及機(jī)制研究

孫 華 王澤帥 曾 芳 賈新州

鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 鄭州 450007

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一種以運動障礙(運動機(jī)能減退、僵硬、靜息性震顫和姿勢不穩(wěn)定)為特征的疾病，而且表現(xiàn)出廣泛的非運動障礙。研究表明，90%～95%的PD患者在早期階段會表現(xiàn)出抑郁癥狀[1-3]；40%～45%的PD患者會伴發(fā)抑郁癥[4-5]；且PD患者抑郁癥的患病率是同齡、同性別其他致殘性疾病患者的2.5倍[6]，因此抑郁癥是PD患者最常見的精神障礙之一。研究表明，PD伴抑郁與運動癥狀的嚴(yán)重程度無關(guān)，但會惡化患者認(rèn)知功能、降低患者生活質(zhì)量，并導(dǎo)致殘疾[7-14]。然而，目前對PD伴抑郁癥往往不能盡早識別，且治療不當(dāng)[15-16]，而且參與PD伴發(fā)抑郁癥的病理生理學(xué)機(jī)制也尚不明確[17]。

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulate，rTMS)是對某一特定皮質(zhì)給予重復(fù)刺激，通過改變大腦皮質(zhì)的局部電活動而發(fā)揮治療作用。近年來，有大量關(guān)于rTMS治療PD伴抑郁癥的研究，為探討rTMS治療PD伴抑郁癥的機(jī)制提供了可靠依據(jù)[18-22]。研究發(fā)現(xiàn)，左側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)高頻rTMS對PD伴抑郁癥患者具有良好的療效[23]。

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotro-phic factor，BDNF)是生長因子類神經(jīng)營養(yǎng)因子家族的一員，在各種神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)生理過程中發(fā)揮重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)在PD伴抑郁癥患者血清中BDNF的水平與正常對照組相比明顯降低[24-26]。本研究擬通過比較rTMS與SSRI類抗抑郁藥物艾司西酞普蘭治療PD伴抑郁癥患者的療效，并檢測外周血BDNF mRNA的表達(dá)量，從而探討rTMS治療PD伴抑郁的療效及可能作用機(jī)制。

1 資料與方法

1．1一般資料收集2018-02-2019-02在鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院就診的60例帕金森伴抑郁癥患者，隨機(jī)分為rTMS組、艾司西酞普蘭組及rTMS +艾司西酞普蘭組，每組20例。另設(shè)健康對照組20例。3組及正常對照組之間的一般資料比較，性別、年齡、受教育年限方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，病程、Hoehn-Yahr 分期(H-Y分期)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表1)。所有患者均符合英國腦庫帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。抑郁癥符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第五版(DSM-V)中抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[27]；漢密爾頓抑郁17項量表(HAMD-17)總得分超過17分。排除腦炎、腦血管病及藥物所致的帕金森綜合征，排除其他嚴(yán)重軀體疾病的患者；排除使用精神活性物質(zhì)的患者。本項研究通過倫理委員會同意，參與者均需簽署知情同意書。

1．2方法

1．2．1 治療方法：3組均給予常規(guī)抗帕金森病藥物治療；rTMS組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予rTMS，采用依瑞德公司生產(chǎn)的rTMS儀，刺激部位為左側(cè)DLPFC，刺激頻率10 Hz，100%運動閾值，刺激時間3 s/序列，間隔20 s，持續(xù)30個序列/次，每周治療5 d；艾司西酞普蘭組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予口服艾司西酞普蘭，平均20 mg/d；rTMS+艾司西酞普蘭組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上同時給予rTMS及口服艾司西酞普蘭治療，療程均為4周。

1．2．2 UPDRS及HAMD-17量表評分：分別于治療前、治療后進(jìn)行UPDRS 及HAMD-17量表評分。UPDRS量表主要包括精神行為情緒(UPDRSⅠ)、日常生活活動能力(UPDRSⅡ)及運動功能(UPDRSⅢ)，分值越高反映帕金森患者疾病癥狀越嚴(yán)重。HAMD-17主要對患者抑郁情緒進(jìn)行評估，患者的抑郁程度與分值呈正相關(guān)。

1．2．3 外周血BDNF mRNA表達(dá)水平檢測：分別在治療前后采取3組及健康對照組靜脈血，采用乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝。提取總RNA，然后以總RNA為模板，逆轉(zhuǎn)錄成cDNA(RT-PCR Kit逆轉(zhuǎn)錄試劑盒)。采用熒光定量PCR方法檢測BDNF mRNA的表達(dá)量。BDNF引物：上游引物：5′-ATCCACTGAGCAAAGCCGAAC-3′；下游引物：5′-CAGCCTTCATGCAACCGAAGTA-3′。以GAPDH為內(nèi)參比較CRHr1 mRNA的表達(dá)量，GAPDH引物：上游引物：5’-TGTGAAGCTCATTTCCTGGTATG-3’，下游引物：5’-AGGGCCTCTCTCTTGCTCTC-3’。反應(yīng)條件：95 ℃ 10 min，后95 ℃ 15 s，56 ℃ 30 s，72 ℃ 15 s，共39個循環(huán)。

2 結(jié)果

2．13組治療前后UPDRS評分比較分別于治療前后進(jìn)行UPDRS量表評分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療前3組組UPDRSⅠ(F=0.235，P=0.791)、UPDRSⅡ(F=0.006，P=0.994)和UPDRSⅢ(F=0.152，P=0.859)評分均無明顯差異。治療4周后，3組UPDRSⅠ(rTMS組：t=4.626，P=0.000；艾司西酞普蘭組t=3.442，P=0.003；rTMS+艾司西酞普蘭組：t=3.329，P=0.004)、UPDRSⅡ(rTMS組：t=2.863，P=0.01；艾司西酞普蘭組t=3.865，P=0.001；rTMS+艾司西酞普蘭組：t=5.662，P=0.000)和UPDRSⅢ(rTMS組：t=5.119，P=0.000；艾司西酞普蘭組t=5.976，P=0.000；rTMS+艾司西酞普蘭組：t=8.377，P=0.000)評分均有所下降，與治療前相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義。在治療后3組組中rTMS+艾司西酞普蘭組UPDRSⅡ及UPDRSⅢ評分下降最為明顯，與rTMS組和艾司西酞普蘭組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(UPDRSⅡ：F=4.917，P=0.011；UPDRSⅢ：F=5.486，P=0.007)。見表2。

2．23組治療前后HAMD評分比較分別于治療前后進(jìn)行HAMD-17量表評分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療前3組組與正常對照組相比HAMD評分均較高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=124.576，P=0.000)。治療4周后，3組的HAMD評分均明顯下降，與治療前相比差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(rTMS組：t=4.709，P=0.000；艾司西酞普蘭組t=7.894，P=0.000；rTMS+艾司西酞普蘭組：t=12.023，P=0.000)，但與正常對照組相比仍較高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=89.18，P=0.000)。治療后3組間HAMD評分比較均具有統(tǒng)計學(xué)差異(F=24.972，P=0.000)，其中rTMS+艾司西酞普蘭組HAMD評分下降最明顯。見表3。

2．33組治療前后BDNFmRNA表達(dá)量比較分別于治療前后檢測正常對照組與3組的外周血BDNF mRNA表達(dá)水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療前3組組外周血BDNF mRNA表達(dá)水平明顯低于正常對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=12.012，P=0.000)。治療后3組外周血BDNF mRNA表達(dá)水平與治療前相比明顯增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(rTMS組：t=-2.627，P=0.034；艾司西酞普蘭組t=-2.743，P=0.029；rTMS+艾司西酞普蘭組：t=-3.338，P=0.012)；但與正常對照組相比仍較低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=3.346，P=0.033)。見表4。

表1 一般資料比較

表2 3組治療前后UPDRS評分比較分)

表3 3組治療前后HAMD評分比較分)

表4 3組治療前后BDNF mRNA表達(dá)量比較

3 討論

PD伴抑郁是一種常見且病因復(fù)雜的神經(jīng)精神疾病，目前，針對PD伴抑郁患者抑郁癥狀的治療主要以SSRI類及三環(huán)類抗抑郁藥為主，然而仍有部分患者對抗抑郁藥物治療療效不佳。rTMS是一種非侵入性腦部神經(jīng)刺激的方式，主要通過重復(fù)、連續(xù)的長時程刺激達(dá)到累積效應(yīng)，因其不良反應(yīng)小，患者依從性較好，從而廣泛應(yīng)用于神經(jīng)精神疾病的治療。既往的一項研究顯示，給予PD伴抑郁患者雙側(cè)DLPFC低頻率0.5 Hz的磁刺激，其HAMD及Beck抑郁量表(Beck depression inventory，BDI)評分均明顯下降[28]。在另一項研究中，給予PD伴抑郁患者左側(cè)DLPFC高頻率10 Hz的磁刺激，亦得到相似結(jié)果[29]。本研究發(fā)現(xiàn)，rTMS與艾司西酞普蘭治療4周后，3組的UPDRSⅠ、UPDRSⅡ及UPDRSⅢ評分均下降，其中rTMS+艾司西酞普蘭組UPDRSⅡ及UPDRSⅢ評分下降最為明顯，這可能歸因于給予PD患者的常規(guī)治療及rTMS或(/和)艾司西酞普蘭的共同作用所致，表明rTMS與艾司西酞普蘭可能作為一種輔助治療手段來緩解PD患者的癥狀。而且治療4周后，3組HAMD評分均明顯下降，表明這兩種治療手段均能明顯緩解PD患者的抑郁癥狀，同時給予rTMS和艾司西酞普蘭藥物治療療效優(yōu)于單獨給予rTMS，或者藥物治療。本研究結(jié)果進(jìn)一步證實rTMS具有治療PD伴抑郁癥的作用，特別是可以作為一種輔助治療手段。

BDNF被認(rèn)為是抑郁癥發(fā)病的主要生物學(xué)標(biāo)志之一。BDNF廣泛分布于與應(yīng)激及情緒調(diào)節(jié)的腦區(qū)，包括前額葉皮層、海馬、下丘腦、杏仁核等[30-32]。研究表明，抑郁癥患者的血液、腦脊液中BDNF的含量均低于正常健康人[33-35]。動物實驗結(jié)果表明，與正常對照組相比，應(yīng)激大鼠海馬BDNF的mRNA及蛋白含量降低[36，37]。也有大量研究表明，PD動物模型大腦中BDNF的表達(dá)發(fā)生變化，在PD動物模型大腦黑質(zhì)區(qū)BDNF mRNA及蛋白的表達(dá)均降低[38]。既往研究還表明，PD伴抑郁患者外周血中BDNF的表達(dá)水平下降，而且與PD患者抑郁程度相關(guān)[39-41]。本研究結(jié)果與既往研究結(jié)果一致，無論是單獨給予rTMS或者艾司西酞普蘭藥物治療，還是同時給予這兩種治療手段后，患者外周血BDNF mRNA的表達(dá)有所上升，但未恢復(fù)至正常水平，表明rTMS和(/或)艾司西酞普蘭藥物治療可以改變患者外周血BDNF mRNA的表達(dá)水平，從而改善患者癥狀。

本研究進(jìn)一步表明了rTMS治療可以作為一種重要的輔助治療手段來治療PD伴抑郁癥，而且可以改變BDNF mRNA的表達(dá)量變化，從機(jī)制方面研究了BDNF可能參與了抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展，可將BDNF當(dāng)做研究PD伴抑郁癥新的藥物治療靶點。