以腦出血為首發(fā)表現(xiàn)的妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤一例

王卉菲，郭宇婧，劉藝，王敏，賈贊慧

妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（gestational trophoblastic neoplasia，GTN）是由胎盤(pán)滋養(yǎng)細(xì)胞異常增生引起的一組異質(zhì)性相關(guān)病變[1]，可發(fā)生于任何類型的妊娠后，如足月產(chǎn)、早產(chǎn)、流產(chǎn)等。但GTN的臨床表現(xiàn)多種多樣，可表現(xiàn)為陰道不規(guī)則出血、子宮不均勻增大、腹痛等，但因組織學(xué)類型不同，有患者就診時(shí)發(fā)現(xiàn)已有陰道、肺、肝、腦等部位的轉(zhuǎn)移。本文介紹吉林大學(xué)第二醫(yī)院（我院）收治的1例年輕女性以腦出血就診，就診后結(jié)合病史及各種輔助檢查，最終確診為GTN合并腦轉(zhuǎn)移及肺轉(zhuǎn)移。

1 臨床資料

患者 女，25歲，因突發(fā)意識(shí)不清4 h于2016年12月4日凌晨就診于我院急診科?；颊? h前無(wú)明顯誘因突發(fā)意識(shí)不清，意識(shí)水平進(jìn)行性加重，約2 h前完全呼之不應(yīng)，不能對(duì)答，伴惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物?；颊咴?產(chǎn)1，末次月經(jīng)：2016年9月25日。查體：患者深昏迷狀態(tài)，格拉斯哥昏迷評(píng)分（GCS）4分，呼吸節(jié)律不穩(wěn)定，無(wú)自主睜眼，雙側(cè)瞳孔不等大，左右直徑比約2.0 mm/4.5 mm，無(wú)對(duì)光反射。右側(cè)肢體偶可自主活動(dòng)，雙側(cè)肢體肌張力高，雙側(cè)Babinski征陽(yáng)性，項(xiàng)強(qiáng)4橫指。行頭部計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）檢查示（見(jiàn)圖1a）：右側(cè)額葉可見(jiàn)大片狀高密度影，CT值約64 HU，周圍環(huán)繞低密度水腫帶，雙側(cè)側(cè)腦室、第三腦室、第四腦室內(nèi)可見(jiàn)高密度影，大腦縱裂密度增高，中線結(jié)構(gòu)略向左移位。既往20個(gè)月前行剖宮產(chǎn)術(shù)，2個(gè)月前行人工流產(chǎn)術(shù)，否認(rèn)其他疾病及傳染病病史。臨床初步診斷：腦疝、腦出血（右側(cè)額葉）、妊娠未確認(rèn)。遂從急診科轉(zhuǎn)入神經(jīng)外科行顱骨血腫清除術(shù)+去顱骨骨瓣減壓術(shù)+氣管切開(kāi)術(shù)，術(shù)后給予對(duì)癥支持治療，患者生命體征平穩(wěn)。術(shù)后查血人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG） 示 14 037.00 mIU/mL（正常值：0.50～2.67 mIU/mL），婦科彩色超聲（彩超）示（見(jiàn)圖 2a）：子宮后位，正常大，宮腔線清，內(nèi)膜厚0.4cm，宮壁回聲不均勻，肌層可見(jiàn)少量點(diǎn)狀強(qiáng)回聲；雙卵巢正常大，回聲欠均；雙附件區(qū)未及明顯包塊。彩色多普勒血流顯像（CDFI）示：未見(jiàn)異常血流信號(hào)，盆液厚1.0cm。結(jié)合患者病史、血hCG及彩超回報(bào)情況，懷疑滋養(yǎng)細(xì)胞疾病，遂連續(xù)2周監(jiān)測(cè)4次血hCG水平持續(xù)呈高水平（＞10%）（見(jiàn)表1），同時(shí)行頭部 CT（見(jiàn)圖 1b）：右側(cè)額葉內(nèi)可見(jiàn)片狀高低混雜密度影，大腦縱裂內(nèi)見(jiàn)條形液體密度影，雙側(cè)側(cè)腦室、第三腦室、第四腦室內(nèi)可見(jiàn)高密度影，中線結(jié)構(gòu)略向左移位。胸部CT示（見(jiàn)圖3a）：兩肺紋理增多，右肺上葉可見(jiàn)結(jié)節(jié)狀高密度影及斑片影，邊緣光滑，氣管及主支氣管開(kāi)口通暢，縱隔未見(jiàn)腫大淋巴結(jié)。綜合患者病史、臨床表現(xiàn)及相關(guān)檢查，診斷為滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤，伴肺轉(zhuǎn)移及腦轉(zhuǎn)移?；颊卟∏榉€(wěn)定后，于2016年12月28日轉(zhuǎn)入腫瘤科。評(píng)估患者情況，患者為人工流產(chǎn)術(shù)后2個(gè)月，hCG水平維持在104 mIU/mL以上，伴有腦轉(zhuǎn)移及肺轉(zhuǎn)移（Ⅳ期，高危組），綜合評(píng)估患者病情后，考慮采用EMA-CO方案聯(lián)合化療，給予依托泊苷0.15 g（d 1～2），放線菌素 D 0.5 mg（d 1～2），甲氨蝶呤（MTX）0.15 g靜脈推注、0.3 g持續(xù)靜脈滴注12 h，亞葉酸鈣在MTX后24 h靜脈滴注，長(zhǎng)春地辛 4 mg（d 8），環(huán)磷酰胺 0.9 g（d 8）?；?2個(gè)周期后復(fù)查hCG水平恢復(fù)正常。行胸部CT提示（見(jiàn)圖3b）：右肺上葉結(jié)節(jié)影，右肺上葉斑片影較前明顯吸收。隨后患者EMA-CO方案繼續(xù)化療3個(gè)周期，于第5個(gè)周期時(shí)行鞘內(nèi)MTX注射治療，依次將含有地塞米松2.5 mg、MTX 12.5 mg共7.5 mL注入蛛網(wǎng)膜下腔。化療第5個(gè)周期結(jié)束，監(jiān)測(cè)血hCG持續(xù)處于正常水平，患者于2017年4月21日出院。隨訪4個(gè)月，復(fù)查患者血hCG處于正常水平，婦科彩超示（見(jiàn)圖2b）：子宮后位，正常大，宮腔線清，內(nèi)膜厚0.6cm，宮壁回聲不均勻，肌層可見(jiàn)少量點(diǎn)狀強(qiáng)回聲；右卵巢正常大，回聲正常，左卵巢未顯示；雙附件區(qū)未及明顯包塊。CDFI：未見(jiàn)異常血流信號(hào)，盆液厚1.0cm。胸部CT提示（見(jiàn)圖3c）：右肺上葉結(jié)節(jié)影縮小。

圖1 患者治療前后腦CT變化

圖2 患者治療前后婦科彩超變化

表1 患者血hCG監(jiān)測(cè)結(jié)果 （mIU/mL）

2 討論

2.1 GTN發(fā)病基礎(chǔ)GTN可發(fā)生于任何類型的妊娠后：大約50%的GTN病例發(fā)生于葡萄胎后，25%發(fā)生于流產(chǎn)或異位妊娠后，25%發(fā)生于足月產(chǎn)或早產(chǎn)后[2]。GTN具有侵襲性和廣泛轉(zhuǎn)移的傾向，約30%的GTN患者在診斷時(shí)伴有其他臟器轉(zhuǎn)移，大多數(shù)是肺（80%）、陰道（30%）、肝臟（10%）及腦（10%）[3]。對(duì)于患者在各種類型的妊娠結(jié)束后血hCG持續(xù)高水平必須引起重視，若不及時(shí)治療可嚴(yán)重危及患者生命。所以，早期診斷、治療GTN是降低其發(fā)病率和死亡率的關(guān)鍵[4]。

圖3 患者治療前后胸部CT變化

2.2 GTN診斷GTN的診斷基于多種方法綜合評(píng)價(jià)[5]，包括連續(xù)檢測(cè)血hCG水平、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查、組織學(xué)檢查等，根據(jù)國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）診斷標(biāo)準(zhǔn)，血hCG異常是其主要的診斷依據(jù)[6]，其他方法輔助診斷。連續(xù)檢測(cè)血hCG水平：①對(duì)于葡萄胎后發(fā)生GTN，結(jié)合臨床表現(xiàn)連續(xù)檢測(cè)血hCG，若呈現(xiàn)下述情況，可診斷為GTN：a.懷疑GTN后，于1、7、14、21日4次測(cè)定血hCG均處于高水平狀態(tài)并持續(xù)3周或者更長(zhǎng)時(shí)間；b.懷疑GTN后，于1、7、14日3次測(cè)定血hCG呈上升狀態(tài)并持續(xù)2周或者更長(zhǎng)時(shí)間；c.組織學(xué)確診為絨毛膜癌。②對(duì)于其他妊娠狀態(tài)后發(fā)生GTN：出現(xiàn)異常陰道出血及肝、肺、腦等器官轉(zhuǎn)移的表現(xiàn)，結(jié)合血hCG異常，可診斷為GTN。臨床表現(xiàn)：患者可出現(xiàn)不規(guī)則陰道出血，腹痛，子宮不均勻增大，并出現(xiàn)陰道、肺、肝、腦等器官轉(zhuǎn)移。影像學(xué)檢查：①超聲檢查，可初步判定子宮內(nèi)是否存在原發(fā)病灶；②CT或磁共振成像（MRI）檢查，初步確診為GTN時(shí)行肺、肝、腦等部位的CT或MRI，以判斷是否存在轉(zhuǎn)移病灶。組織學(xué)檢查：組織學(xué)常輔助診斷，若病灶組織病理確診，則以組織學(xué)確診為準(zhǔn)。

2.3 GTN腦轉(zhuǎn)移的臨床表現(xiàn)及治療GTN腦轉(zhuǎn)移癥狀多樣，神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀依據(jù)轉(zhuǎn)移病灶的部位及大小有所不同。一般認(rèn)為，腦轉(zhuǎn)移先經(jīng)過(guò)血液轉(zhuǎn)移、顱內(nèi)小動(dòng)脈瘤體栓塞的過(guò)程，可表現(xiàn)為一過(guò)性腦缺血的癥狀；隨后腫瘤組織不斷增生形成腦瘤，可出現(xiàn)頭痛、偏癱甚至昏迷等癥狀；當(dāng)瘤體增大，產(chǎn)生破壞性癥狀，可造成腦出血，導(dǎo)致顱內(nèi)壓升高，甚至腦疝。當(dāng)患者初次就診出現(xiàn)噴射性嘔吐、言語(yǔ)障礙、偏癱甚至昏迷等神經(jīng)系統(tǒng)受損等表現(xiàn)，且伴有hCG水平升高時(shí)，須警惕是否為GTN伴有腦出血，應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)患者病史，并結(jié)合婦科彩超及動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血hCG水平以確診，且全面評(píng)估是否存在其他器官的轉(zhuǎn)移。據(jù)報(bào)道，83.9%的GTN腦轉(zhuǎn)移患者同時(shí)伴有肺轉(zhuǎn)移，與其他原發(fā)腫瘤腦轉(zhuǎn)移相比，GTN腦轉(zhuǎn)移表現(xiàn)出更嚴(yán)重的出血[6]及復(fù)發(fā)[7]傾向。對(duì)GTN腦轉(zhuǎn)移伴出血的患者，首先對(duì)癥治療，改善患者病情，穩(wěn)定患者生命體征[8]。依據(jù)FIGO（2000年）評(píng)估患者分期及預(yù)后，對(duì)于GTN伴腦轉(zhuǎn)移的患者，無(wú)論其預(yù)后評(píng)分是否≥7分（現(xiàn)數(shù)據(jù)表明，預(yù)后評(píng)分低危與高危以13分為界對(duì)治療及預(yù)后更具有指導(dǎo)作用[8-9]），分期均歸為Ⅳ期，為高?；颊?，治療采用多藥聯(lián)合化療方案[8,10-11]，最常用的是EMA-CO方案，hCG降至正常水平后鞏固2～3個(gè)周期，聯(lián)合或不聯(lián)合手術(shù)切除耐藥病灶或放療治療腦轉(zhuǎn)移[12]，但腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后相對(duì)于無(wú)腦轉(zhuǎn)移患者較差[13]，排除早期因腦出血等各種原因死亡的患者，GTN伴腦轉(zhuǎn)移5年總生存率為81.5%[10]。有學(xué)者提出，對(duì)于腦轉(zhuǎn)移患者，將MTX輸注量增加到1 g/m2將有助于藥物穿過(guò)血腦屏障，或鞘內(nèi)注射MTX 12.5 mg，利于良好的控制轉(zhuǎn)移灶[8,14]。同時(shí)，也可在化療后給予全腦放療，或使用立體定向伽馬刀放療，可治療化療后殘留的腦轉(zhuǎn)移病灶。但近期也有研究指出，全腦放療或鞘內(nèi)注射MTX并未明顯提高腦轉(zhuǎn)移患者的5年生存率[10]，這一輔助治療是否使患者獲益仍有待商榷。

綜上所述，盡管自發(fā)性腦出血以腦血管畸形和動(dòng)脈瘤多見(jiàn)，但對(duì)于育齡期特別是近期有妊娠史的患者，出現(xiàn)原因不明腦出血應(yīng)考慮GTN腦轉(zhuǎn)移的可能，應(yīng)詳細(xì)了解病史、全面進(jìn)行體格檢查，婦科彩超、血hCG等均有利于本病的診斷。對(duì)于顱內(nèi)占位效應(yīng)明顯，顱內(nèi)壓明顯升高甚至腦疝的患者，應(yīng)該積極進(jìn)行開(kāi)顱手術(shù)清除血腫和腫瘤組織，手術(shù)應(yīng)達(dá)充分減壓目的。在控制患者病情后，推薦以EMA-CO為首選聯(lián)合化療方案，但是否輔以鞘內(nèi)注射或放療仍有待探討。本例患者采用EMA-CO方案連續(xù)化療5個(gè)周期，輔以鞘內(nèi)注射MTX，隨訪4個(gè)月血hCG一直處于正常水平，為GTN合并腦轉(zhuǎn)移的治療提供了參考，對(duì)臨床有一定的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。