伊伐布雷定在急性失代償性收縮性心力衰竭中的應(yīng)用

余旭凡，關(guān)芬禮，姚 活

(陽江江華醫(yī)院心內(nèi)科，廣東陽江529500)

控制急性冠脈綜合征患者的心率對降低死亡率有決定性作用[1]。急性失代償性收縮性心力衰竭(acute decompensated systolic heart failure，ADSHF)患者由于代償或抗利尿激素的作用心率升高，可通過β受體-阻滯劑來降低，但該類藥物存在潛在的負性肌力和動脈低血壓等不良反應(yīng)[2]。If電流抑制劑伊伐布雷定所產(chǎn)生的心率負變時效應(yīng)不影響心肌收縮性、傳導(dǎo)性和血壓，已在心衰患者竇性心率的控制中被推薦使用[3]，但用于ADSHF的報道較少。本研究分析伊伐布雷定在ADSHF患者中的應(yīng)用情況，為臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取陽江江華醫(yī)院2016年8月至2018年12月因ADSHF入住的32例，年齡42～83歲，平均62.78±19.74歲，男女比例18/14，病程1～6年，平均(2.93±2.85)年。納入標準：竇性心律，左室射血分數(shù)<40%，收縮壓(SBP)>90 mmHg，靜息心率>70 bpm。排除標準：住院期發(fā)生心源性休克，計劃對肌力障礙治療，急性冠狀動脈綜合征，6個月內(nèi)有腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作，瓣膜病，病態(tài)竇房結(jié)綜合征，QT間期延長綜合征，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平≥100 U/L，血膽紅素≥3.0 mg/dl，肌酐≥2.5 mg/dl。

1.2 治療方法

伊伐布雷定(施維雅(天津)制藥有限公司，國藥準字J20160081)標準劑量5 mg，口服，2次/d；75歲以上的患者劑量為2.5 mg。服藥后心電監(jiān)護不少于72h。若血流動力學(xué)指標有惡化，立即終止服藥。首次服藥72 h內(nèi)，禁止上調(diào)劑量；72 h后，根據(jù)以下情況調(diào)整劑量：①如心率未降低20%，上調(diào)至7.5 mg；②如靜息心率<50 bpm，減量至2.5 mg，若減量后仍<50次/min，則停用；③如無上述情況，維持原劑量，持續(xù)4周。

1.3 觀察指標

記錄患者入院時(T1)、給予伊伐布雷定治療前2 h(T2)、伊伐布雷定治療24 h后(T3)、出院前一日(T4)4個時間點的以下指標：心率(BPM)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、平均血壓(MBP)、外周血氧飽和度(SpO2)、紐約心臟協(xié)會(NYHA)心功能分級、血漿氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)濃度。臨床狀況依據(jù)NYHA心功能分級分為基線和出院。NT-proBNP濃度采用深圳瑞萊生物工程有限公司的NT-proBNP(雙向測流免疫法)試劑盒檢測。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

32例患者均接受了伊伐布雷定的治療，未出現(xiàn)因心動過緩或其它不良反應(yīng)導(dǎo)致血流動力學(xué)指標的惡化。32例患者在院平均服藥時間(14.59±6.31)天，23例(71.88%)患者入院第2天即開始口服伊伐布雷定，出院時伊伐布雷定日平均劑量為(9.33±2.69)mg。

2.1 各時點血流動力學(xué)參數(shù)變化情況

在T1、T2、T3、T4時點，患者各血流動力學(xué)參數(shù)觀察指標的變化情況見表1。在T1～T4期間，心率(P=0.002)、SBP(P=0.011)和NT-proBNP(P=0.049)的變化有統(tǒng)計學(xué)意義，MBP、DBP和SpO2的變化無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)在T1與T2，各指標無統(tǒng)計學(xué)的意義(P>0.05)；在T2與T3時，心率HR(P=0.006)和SBP(P=0.012)下降明顯，MBP、DBP和SpO2變化無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。SBP在T3開始下降，但無血流動力學(xué)惡化的狀況。在出院時(T4)，心率(T3-T4：P=0.002)繼續(xù)下降，SBP在T3下降后升高(T3-T4：P=0.013)，相較與T1時變化無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.089)。服用伊伐布雷定前的平均心率降低了5.65±8.7 6bpm。出院時NYHA分級有了明顯的降低，分別有21例(65.63%)和7例(21.88%)患者提高了1級和2級。

2.2 NT-proBNP與心率變化的相關(guān)性

NT-proBNP在服藥前(T1和T2)與心率的下降直接相關(guān)(T1：rs=0.607，P=0.041；T2：rs=0.761，P=0.021)，在T2時的水平與服藥24h后心率的下降水平相關(guān)(r=0.697，P=0.028)。觀察期始末(T1-T4)NT-proBNP的總下降水平與服藥后心率在3個時點的下降水平相關(guān)性為T2：r=0.672，P=0.038；T3：r=0.707，P=0.071；T4：r=0.695，P=0.021。分析NT-proBNP和心率在T1-T2和T2-T4這兩個區(qū)間變化的相關(guān)性時，在T1-T2區(qū)間無相關(guān)性，而T2-T4區(qū)間有相關(guān)性(rs=0.775，P=0.024，見表1)。

表1 患者各血流動力學(xué)參數(shù)觀察指標的變化情況

注：*表示時間點比較的顯著性水平，重復(fù)測量資料方差分析提示Mauchly′球?qū)ΨQ性檢驗符合球形，且時間主效應(yīng)有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.042)，T2、T3與T4 vs.T1交互作用無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.153)；#表示時間效應(yīng)的顯著性水平。a代表與T1比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；b代表與T2比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；c代表與T3比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；d代表與T1～T4間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

3 討論

心率是心肌耗氧量和能源利用率的主要決定因素，它調(diào)節(jié)心臟后負荷，減少舒張期灌注時可能引發(fā)的缺血和心率失常[4]。ADSHF患者常表現(xiàn)為心率增加，降低心率是防止心源性休克和多器官衰竭的有效治療策略之一[5]。伊伐布雷定能更好地給心臟提供氧合，使心臟在休息和運動時的心率呈現(xiàn)迅速、持續(xù)和劑量依賴性的降低[6]，但對左心室收縮無顯著影響[7]。有研究表明，在原發(fā)性血管成形術(shù)中，伊伐布雷定有助于血管重建[8]。在晚期心衰患者中，靜脈給藥4h后，盡管DBP顯著下降，但心率降低27%，每搏量和心排出量增加[9]。對于經(jīng)心臟旁路和兒茶酚胺誘導(dǎo)的心動過速后出現(xiàn)低心輸出量綜合征的危重患者，口服伊伐布雷定4h后對心率的影響達到最大[10]。心動過速可能是一種補償機制，口服或靜脈給藥使心率迅速持續(xù)降低可能是ADSHF患者治療面臨的一個問題，在無外部原因所致的心動過速ADSHF患者中更為明顯。但是治療窗口很寬，足以避免并發(fā)癥[11]，所以本研究所納入的病例也包含此類情況。

本研究所有所有患者在口服伊伐布雷定24 h后，心率減少11.07±7.32 bpm，在出院時心率降低程度達到最大19.03±10.37 bpm，表明伊伐布雷定降低心率的效果快速且持續(xù)。在T3時SBP均出現(xiàn)下降，且無血流動力學(xué)惡化狀況發(fā)生。MBP、DBP和SpO2改變無統(tǒng)計學(xué)意義，表明血流動力學(xué)的穩(wěn)定性[9]。反映臨床狀態(tài)的NYHA心功能分級，在出院時NYHA提高，可能與T3至T4時心率顯著降低有關(guān)。在服用伊伐布雷定之前，NT-proBNP和心率顯著相關(guān)，這與SargentoL等[12]在慢性心力衰竭患者中的研究結(jié)果類似。此外，總NT-proBNP的下降(T1-T4)與伊伐布雷定服用前后的心率相關(guān)。但是，這種相關(guān)性僅存在于T2和T4期。由于心率改變可調(diào)節(jié)心衰患者的心臟后負荷，選擇性降低心率可改善總動脈順應(yīng)性，有效降低動脈彈性，從而改善心室-動脈耦合。因此，心率和NT-proBNP下降之間的相關(guān)性可以主要歸因于服用伊伐布雷定。