德拉沙星中間體2,6-二氨基-3,5-二氟吡啶的合成

王興斌，王曉龍，曾憲烜，謝東明

(江西青峰藥業(yè)有限公司，江西 贛州 341000)

德拉沙星是由Melinta制藥公司研制開發(fā)的新一代廣譜氟喹諾酮類抗菌藥物，主要用于治療由革蘭陽性或陰性細(xì)菌、厭氧菌及耐甲氧西林金葡菌及甲氧西林敏感金葡菌引起的呼吸道感染(RTIs)、復(fù)雜性皮膚及其軟組織感染(cSSSIs) 等[1-2]。相對(duì)于其它氟喹諾酮類抗菌藥物，德拉沙星能在酸性條件下保持其活性，因此可以在皮膚，泌尿等器官發(fā)揮作用[3]。有報(bào)道稱，德拉沙星對(duì)MRSA菌株有活性，且不易產(chǎn)生耐藥[4-6]。該品種于2017年6月19日在美國(guó)FDA 注冊(cè)上市，因此，該品種有望成為治療皮膚感染、呼吸道感染、泌尿系統(tǒng)感染以及混合細(xì)菌感染等的重要藥物，有著潛在的市場(chǎng)價(jià)值。

目前，德拉沙星的合成方法主要是以2,6-二氨基-3,5-二氟吡啶為起始原料，經(jīng)縮合、取代、水解等步驟制得(見圖1)[7-10]。

圖1 德拉沙星葡甲胺鹽的合成路線

Fig.1 Synthetic route of Drafloxacin meglumine

然而，目前文獻(xiàn)很少報(bào)道對(duì)中間體2,6-二氨基-3,5-二氟吡啶的研究，致使該中間體無大工業(yè)生產(chǎn)，價(jià)格偏貴，制約了德拉沙星葡甲胺鹽的報(bào)批，因此，本實(shí)驗(yàn)簡(jiǎn)化了中間體2,6-二氨基-3,5-二氟吡啶的操作工藝(見圖2)，操作簡(jiǎn)便，收率較高(80.00%)，得到了純度較高的產(chǎn)品(HPLC 99.0%)，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

圖2 2,6-二氨基-3,5-二氟吡啶的合成路線

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要儀器與試劑

WRR型熔點(diǎn)儀(溫度計(jì)未經(jīng)校正，上海精密科學(xué)儀器有限公司)；Nicolet is5型紅外分光光度計(jì)(KBr壓片, 美國(guó)Nicolet公司)；AV400 MHz核磁共振儀(DMSO為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)，瑞士Bruker公司)；Surveyor MSQ 型高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀(賽默飛世爾科技公司)；ZF-113型三用紫外分析儀(上海和勤分析儀器有限公司)；LC-20AT高效液相色譜儀(島津科技有限公司)。

2,3,5,6-四氟吡啶、芐胺、叔丁胺、二氯甲烷、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、鹽酸、碳酸鈉、無水硫酸鎂(上海阿拉丁生化科技股份有限公司)；鈀碳(西安凱力)；其他試劑均為市售分析純或化學(xué)純。

1.2 合成方法

1.2.1 2-(叔丁基)-2,5,6-三氟吡啶的合成

將2,3,5,6-四氟吡啶15.10 g和叔丁胺20.00 g加入到80 mL的乙腈中，在60℃下攪拌24 h，加壓蒸去溶劑，箱殘留物中加入200 mL的二氯甲烷，然后用150 mL水洗滌有機(jī)相，將有機(jī)相用無水硫酸鎂20 g干燥，過濾，加壓蒸去溶劑，得到18.50 g淡黃色油狀物1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ1.45(s, 9H)，4.40(brs, 1H)，7.16(ddd, J=7 Hz, 8 Hz, 9 Hz, 1H)

1.2.2 2-芐胺基-6-(叔丁氨基)-3,5-二氟吡啶的合成

將2-(叔丁氨基)-3，5,6-三氟吡啶18.50 g與18.00 g的芐胺一起加入到50 mL的N-甲基吡咯烷酮中，并加熱至150℃攪拌12 h，結(jié)束后冷卻至20～30℃，加入100 mL二氯甲烷和200 mL水，萃取分液后，有機(jī)相再用200 ml水洗滌2次，并得到的有機(jī)相用20.00 g無水硫酸鈉干燥，過濾后減壓濃縮得到25.10 g暗綠色油狀物

1.2.3 3,5-二氟-2,6-二氨基吡啶的合成

將上述得到的初制品2-芐胺基-6-(叔丁氨基)-3,5-二氟吡啶25.10 g直接用甲醇100 mL溶解，加入10%的鈀碳2.51 g和濃鹽酸15.00 g，氫氣置換3次后，常壓加氫12 h，濾除催化劑并加壓濃縮，殘余物加入二氯甲烷300 mL和10%的碳酸鈉水溶液200 mL萃取，水相再用二氯甲烷200 mL萃取一次，合并有機(jī)相濃縮得到類白色固體11.88g。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ5.50(s, 4H)，7.30(t, J=10.03 Hz, 1H)；19F NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ-141.91(s, 2F)。

2 結(jié)果與討論

在目標(biāo)化合物時(shí)，我們采用先上一個(gè)叔丁基胺，活化吡啶環(huán)，使在上第二個(gè)芐胺時(shí)更容易，其實(shí)叔丁胺與芐胺均為過量。

在合成目標(biāo)化合物是時(shí)采用兩步連續(xù)反應(yīng)，只要中控原料反應(yīng)完后，簡(jiǎn)單后處理后直接投料下一步，節(jié)省后處理時(shí)間以及后處理帶來的物料損失。

通過對(duì)反應(yīng)條件及試劑的相應(yīng)優(yōu)化，整條路線適合工業(yè)化放大生產(chǎn)，總收率為80.00%以上，純度99.0%以上，符合藥用API中間體要求。