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    非急性缺血性腦卒中患者腸道屏障功能及其危險因素分析

    2019-12-25 05:19:18張凱娜王葉青
    實用臨床醫(yī)藥雜志 2019年23期
    關(guān)鍵詞:屏障乳酸缺血性

    張凱娜, 項 磊, 王葉青

    (廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院, 1. 中醫(yī)科;2. 中西醫(yī)結(jié)合代謝病科, 廣東 廣州, 510080)

    腸道黏膜除了選擇性吸收和轉(zhuǎn)運營養(yǎng)物,還有屏障功能。腸道黏膜屏障是由腸上皮細(xì)胞連接復(fù)合體及其分泌物、腸黏膜相關(guān)免疫細(xì)胞、腸內(nèi)正常微生物群及腸蠕動等組成的復(fù)雜防御系統(tǒng),可有效阻擋腸道內(nèi)病菌及其毒素移位而入侵機體。腸道屏障系統(tǒng)的任何一部分受損,均可導(dǎo)致屏障功能破壞,如果持續(xù)受損,腸道黏膜通透性增加,腸內(nèi)細(xì)菌及內(nèi)毒素易位(BT),可致全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)、多系統(tǒng)功能衰竭綜合征(MODS), 甚至危及患者生命[1-2]。近年來國內(nèi)外對于腸道屏障功能的研究多是關(guān)于危急重癥疾病如嚴(yán)重?zé)隣C傷、急性顱腦外傷、急性重癥胰腺炎等,對腸道屏障功能與腦卒中的相關(guān)研究一般局限于腦卒中急性期[2-4]。本研究通過檢測患者血漿D- 乳酸、二胺氧化酶(DAO)及脂多糖(LPS)水平,評估非急性缺血性腦卒中與非腦卒中患者的腸道屏障功能,并對腸道屏障的各種影響因素進行回歸分析,推測相關(guān)危險因素,現(xiàn)報告如下。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料

    收集2015年12月—2017年6月本院收治的非急性缺血性腦卒中患者67例作為實驗組,急性發(fā)病期均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[5]制定的診斷標(biāo)準(zhǔn),納入標(biāo)準(zhǔn): ① 年齡>60~<85歲,有神經(jīng)系統(tǒng)定位征,經(jīng)顱腦CT或MR掃描提示有相關(guān)病灶的初次缺血性腦卒中; ② 病程2周以上; ③ 近3個月未服用雙歧桿菌類藥物; ④ 近1個月內(nèi)無感染性疾病或感染已經(jīng)控制,入院后化驗血常規(guī)、感染三項結(jié)果均正常; ⑤ 近期無嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷等; ⑥ 無消化系統(tǒng)疾病; ⑦ 無嚴(yán)重心功能不全; ⑧ 無惡性腫瘤疾病。同時收集同期住院的非腦卒中患者70例作為對照組,納入標(biāo)準(zhǔn): 年齡>60~<85歲,無神經(jīng)系統(tǒng)定位征,經(jīng)顱腦CT或MR掃描未提示有出血或缺血性病灶,其他標(biāo)準(zhǔn)同實驗組②~⑧。高血壓病、糖尿病、高脂血癥、營養(yǎng)不良、腎功能不全等疾病均按照臨床指南中的標(biāo)準(zhǔn)明確診斷。實驗組男36 例,女 31 例,年齡60~83歲,平均78.5歲,病程 0.5~74.0個月; 對照組男37例,女33例,年齡60~84歲,平均76.7歲,病程0.5~70.0個月。2組患者的一般資料、基礎(chǔ)疾病和既往長期治療藥物比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 具有可比性。

    1.2 方法

    2組患者禁食8 h后分別采集外周靜脈血4 mL, 血標(biāo)本即刻置于4 ℃冰箱內(nèi),保存時間不超過4 h。檢測儀器和試劑盒來自北京中生金域診斷技術(shù)有限公司,按照廠家規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)流程操作,最后錄入患者基本信息后自動生成結(jié)果報告單。本研究相關(guān)指標(biāo)的正常參考值為D- 乳酸≤15 U/L, DAO≤10 U/L, LPS≤20 U/L。

    1.3 觀察指標(biāo)

    檢測患者的LPS、D- 乳酸以及DAO水平,采用成組對照方法對各項指標(biāo)進行分析,同時對合并腎功能不全、糖尿病、高脂血癥、高血壓病、營養(yǎng)不良等臨床因素進行多因素逐步回歸分析。

    1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

    采用SPSS19.0統(tǒng)計分析軟件處理數(shù)據(jù), 3個指標(biāo)2組數(shù)據(jù)間皆不同時滿足正態(tài)性,故采用非參數(shù)檢驗(Mann- Whitney U)進行分析,比較各項指標(biāo)2組之間差異有無統(tǒng)計學(xué)意義。對于可能的影響因素,先采用單因素分析,然后將差異有統(tǒng)計學(xué)意義的因素進行多因素Logistics回歸分析,P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié) 果

    2.1 2組患者腸道屏障功能相關(guān)指標(biāo)比較

    實驗組D- 乳酸水平高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05), 實驗組DAO、LPS高于對照組,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 見表1。此外,實驗組中95.52%(64/67)的患者血D- 乳酸水平高于正常值(≤15 U/L), 說明非急性缺血性腦卒中患者常伴有腸道屏障功能障礙,并以D- 乳酸升高為主要表現(xiàn)。

    表1 2組患者腸道屏障功能各項指標(biāo)對比[M(P25, P75)] U/L

    DAO: 二胺氧化酶; LPS: 脂多糖。與對照組比較, *P<0.05。

    2.2 腸道屏障功能各影響因素的回歸分析

    單因素Logistics回歸分析結(jié)果顯示,高脂血癥與腸道屏障功能異常結(jié)果無相關(guān)性(P>0.05), 見表2。將單因素Logistics回歸通過檢驗(P<0.05)的指標(biāo)納入模型,進行多因素Logistics回歸分析。剔除高脂血癥后,逐步回歸法多因素分析結(jié)果顯示,高血壓病、糖尿病、腎功能不全、營養(yǎng)不良均與腸道屏障功能異常結(jié)果具有相關(guān)性,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01), 即合并高血壓病、糖尿病、腎功能不全、營養(yǎng)不良是非急性腦卒中患者腸道屏障功能障礙的相關(guān)危險因素,見表3。

    表2 腸道屏障功能相關(guān)影響因素的單因素Logistics回歸分析結(jié)果

    表3 腸道屏障功能相關(guān)影響因素的多因素Logistics分析結(jié)果

    3 討 論

    腸道屏障損傷與多種疾病相關(guān),同時也是嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染、手術(shù)、休克時常見的病理生理過程,因此研究[6-7]提出腸道不僅是多系統(tǒng)功能衰竭綜合征的靶器官,更是啟動者。大量研究[8-10]已證實,腸道屏障功能損傷可致腸源性內(nèi)毒素血癥,從而促進肥胖癥、糖尿病及并發(fā)癥、心血管疾病等多種代謝綜合征的發(fā)生與發(fā)展。因此,腸道屏障功能評估可作為重大疾病預(yù)警及病情監(jiān)控的有效手段,成為指導(dǎo)臨床治療和判斷危重患者預(yù)后的重要指標(biāo)[11]。

    腸道屏障功能檢測包括腸道黏膜通透性改變檢測、腸黏膜形態(tài)改變檢測、黏膜細(xì)胞破壞釋放的酶的檢測,目前臨床主要檢測腸道黏膜通透性和細(xì)胞破壞釋放的酶來評價腸道屏障功能。腸黏膜通透性改變可準(zhǔn)確反映腸上皮損傷程度,是監(jiān)測腸道屏障功能的重要指標(biāo)[12]。人體內(nèi)D- 乳酸主要由胃腸道細(xì)菌發(fā)酵產(chǎn)生,細(xì)菌內(nèi)毒素是一種脂多糖,常見于大腸桿菌的細(xì)胞壁中,檢測其含量即可了解細(xì)菌的移位程度。血漿D- 乳酸和內(nèi)毒素水平含量與腸黏膜損傷評分呈顯著正相關(guān)[13], LPS和D- 乳酸均可早期反映腸黏膜通透性的增強,是早期反映腸屏障功能障礙的良好指標(biāo)[14], 可能比DAO更敏感。DAO活性能夠較準(zhǔn)確地反映腸黏膜細(xì)胞的完整性和受損程度,是反映腸黏膜結(jié)構(gòu)完整性較理想的指標(biāo)[12-14]。本研究結(jié)果顯示,非急性缺血性腦卒中患者的血D- 乳酸水平顯著高于非腦卒中患者,但LPS、DAO水平組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義,說明缺血性腦卒中非急性期患者往往伴有腸道屏障功能損害,并以腸道黏膜通透性改變?yōu)橹?,?xì)菌移位和內(nèi)毒素升高比較少見。推測可能機制如下: ① 在缺血性腦卒中非急性期,雖然大多數(shù)腸道黏膜細(xì)胞形態(tài)和基本骨架完整,只有少量上皮細(xì)胞壞死,但細(xì)胞之間的緊密連接可能已經(jīng)發(fā)生改變,導(dǎo)致通透性升高,這是腸道屏障功能障礙的重要分子機制之一[15]。② 腦卒中患者往往合并各種感染,使用的大量抗生素殺滅了腸道益生菌,導(dǎo)致菌群失調(diào),腸內(nèi)產(chǎn)生大量致病菌及其毒素,直接或間接破壞腸上皮之間的緊密連接蛋白。

    除消化系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病外,腸道屏障功能還與其他系統(tǒng)疾病相關(guān)[16]。非急性腦卒中患者多合并有糖尿病、高血壓病、高脂血癥、腎功能不全、營養(yǎng)不良等,多因素回歸分析示,糖尿病、腎功能不全、營養(yǎng)不良這些危險因素可加重腸道屏障功能損害,因此對缺血性腦卒中患者及早給予腸內(nèi)營養(yǎng)支持,對腸道屏障功能有保護和修復(fù)作用[17-18]。積極治療腎功能不全,控制血糖達標(biāo),規(guī)范合理使用抗生素,避免腸道菌群失調(diào),可減輕腸道屏障損害。腸道益生菌可增強腸黏膜上皮細(xì)胞之間的緊密連接,抑制上皮細(xì)胞凋亡,適當(dāng)補充益生菌可維護腸道黏膜屏障功能,故以腸道菌群作為靶點進行營養(yǎng)干預(yù)、藥物干預(yù)可作為今后腦卒中等慢性疾病的防治新策略[19]。美國心臟病協(xié)會2015年公布的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示,腦卒中已成為全球第2大死亡原因[20]。腦卒中具有發(fā)病率高、病死率高、致殘率高、復(fù)發(fā)率高的特點,給患者家庭和社會均造成了沉重負(fù)擔(dān)。隨著診療水平的提高,臨床上缺血性腦卒中患者大多處于非急性期,在功能康復(fù)為主的同時需預(yù)防卒中再發(fā),防治各種感染及心、腎等重要臟器并發(fā)癥。本研究顯示,非急性患者腸道屏障功能往往存在不同程度障礙,而改善患者腸道屏障功能可提高患者腸道防御作用和機體免疫力,減少感染等并發(fā)癥的發(fā)生,明顯改善患者預(yù)后,并減小患者家庭及社會的經(jīng)濟壓力。

    綜上所述,合并高血壓病、糖尿病、腎功能不全、營養(yǎng)不良是非急性腦卒中患者腸道屏障功能障礙的相關(guān)危險因素。非急性缺血性腦卒中患者腸道屏障功能障礙以血D- 乳酸水平升高為主要表現(xiàn),積極干預(yù)相關(guān)危險因素可改善患者腸道屏障功能。本研究采用血液生化指標(biāo)評估患者腸道屏障功能,聯(lián)合糞便、腸黏膜碎片、腸道免疫標(biāo)記物等檢測可提高診斷和評估的準(zhǔn)確性。臨床應(yīng)選擇適當(dāng)?shù)哪c道屏障功能檢測指標(biāo)進行有效監(jiān)測,及早發(fā)現(xiàn)腸道屏障功能障礙患者并積極采取有效干預(yù)措施,從而全面提高腦卒中的綜合防治水平。

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