• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    英夫利西單抗長(zhǎng)療程治療關(guān)節(jié)病型銀屑病的臨床療效分析

    2019-12-25 08:12:28劉卉瑩宋翠豪李承新
    中國麻風(fēng)皮膚病雜志 2019年12期
    關(guān)鍵詞:英夫利關(guān)節(jié)病西單

    劉卉瑩 齊 婧 宋翠豪 王 睿 黃 敏 解 方 李承新

    關(guān)節(jié)病型銀屑病(psoriasis arthropathica)又稱銀屑病關(guān)節(jié)炎(psoriatic arthritis, PsA)是與銀屑病相關(guān)的慢性血清陰性炎癥性關(guān)節(jié)病,不僅涉及周圍關(guān)節(jié), 也常累及脊柱、肌腱、韌帶和附著在骨骼附件上的關(guān)節(jié)囊、軟組織,能夠?qū)е玛P(guān)節(jié)功能障礙,降低生活質(zhì)量,增加共病率與死亡率[1,2]。生物制劑常用于治療關(guān)節(jié)病型銀屑病,包括腫瘤壞死因子-α (TNF-α)抑制劑、白細(xì)胞介素-17/12/23抑制劑等[3,4]。英夫利西單抗是一種人鼠嵌合的抗TNF-α抗體,能夠直接結(jié)合各種形式的TNF-α,對(duì)各種類型的銀屑病均有良好的療效[5]。然而,國外有研究表明,英夫利西單抗的療效可能隨著時(shí)間的推移而降低,對(duì)標(biāo)準(zhǔn)劑量治療有效的患者隨著治療時(shí)間延長(zhǎng),即使在臨床中接受了更高劑量的藥物或聯(lián)合免疫抑制劑等其他治療,療效也逐漸降低[6,7]。目前,國內(nèi)關(guān)于英夫利西單抗治療銀屑病的研究大多是短期研究,且大部分研究集中在尋常型銀屑病的治療上。國外對(duì)英夫利西單抗治療關(guān)節(jié)病型銀屑病長(zhǎng)期療效觀察的數(shù)據(jù)較少,大部分不超過62周[8,9]。本研究回顧性分析了8例英夫利西單抗治療關(guān)節(jié)病型銀屑病長(zhǎng)達(dá)46周的療效和疾病轉(zhuǎn)歸情況。

    1 對(duì)象與方法

    1.1 病例來源 2016年11月至2018年11月,首次就診于中國人民解放軍總醫(yī)院皮膚科,接受英夫利西單抗治療的8例經(jīng)醫(yī)生確診診斷為關(guān)節(jié)病型銀屑病的患者。8例患者用藥均滿30周,其中5例用藥滿46周。8例患者中男7例,女1例;年齡26~49歲,平均(39.75±2.91)歲;出現(xiàn)銀屑病皮損的病程0.25~30年,平均病程(13.16±3.49)年;出現(xiàn)關(guān)節(jié)癥狀的病程0.08~2年,平均病程(0.74±0.23)年。所有患者治療前均行乙肝、丙肝、梅毒、結(jié)核、HIV等感染篩查,排除了患惡性腫瘤,肝腎功能或免疫功能低下的患者,以及懷孕、哺乳期或計(jì)劃懷孕的育齡期婦女。該項(xiàng)研究遵循世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言規(guī)定的涉及人類受試者的醫(yī)學(xué)研究的倫理原則,所有患者皆簽署知情同意書。

    1.2 治療方法 英夫利西單抗,商品名類克,采用靜脈滴注的方式用藥,用藥劑量5 mg/kg,總劑量以100 mg為間隔取整,具體用藥劑量如下:體重40~59 kg用藥200 mg、體重60~79 kg用藥300 mg、體重80 kg以上用藥400 mg。超過46周療效降低的患者予以增加英夫利西單抗劑量或聯(lián)用小劑量免疫抑制劑以維持療效。用藥間隔依次為2周、4周,以后均為間隔8周。治療期間,允許患者使用外用藥,如保濕劑、激素霜等藥物。

    1.3 療效評(píng)價(jià)方法 觀察評(píng)估治療第0、2、6、14、22、30、38、46周時(shí)的臨床療效。關(guān)節(jié)病型銀屑病患者的關(guān)節(jié)改善采用美國風(fēng)濕病協(xié)會(huì)(American College of Rheumatology, ACR)有關(guān)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎改善的評(píng)價(jià)指標(biāo)。ACR 20為患者腫脹及壓痛的關(guān)節(jié)個(gè)數(shù)改善超過20%,且下列5個(gè)參數(shù)中至少3個(gè)改善超過20%,包括患者對(duì)疾病的評(píng)估、醫(yī)生對(duì)疾病的評(píng)估、患者對(duì)疼痛的評(píng)估、患者日常生活能力以及急性期反應(yīng)產(chǎn)物ESR和CRP的水平。ACR 50、ACR 70以此類推。銀屑病患者皮損的評(píng)價(jià)采用了銀屑病皮損面積和嚴(yán)重度程度指數(shù)(PASI)評(píng)分,PASI改善率=(治療后PASI值-治療前PASI值)/治療前PASI值×100%。PASI 50表示PASI改善率達(dá)50%。PASI 75、PASI 90以此類推。同時(shí)檢測(cè)了患者血漿中TNF-α濃度等指標(biāo)的變化。

    2 結(jié)果

    2.1 英夫利西單抗治療關(guān)節(jié)病型銀屑病患者關(guān)節(jié)癥狀的改善 患者第0、2、6、14、22、30、38、46周時(shí)的關(guān)節(jié)腫脹數(shù)目分別為6(3.75, 14.5)、4.5(2, 8.25)、1.5(1, 6.75)、2(0.75, 4)、2(0, 2.25)、1.5(0, 2.25)、2(2, 2)、2(1, 2)個(gè)。數(shù)據(jù)經(jīng)Greenhouse & Geisser方法矯正,ε=0.636,F(xiàn)(2.139, 8.555)=6.978,P=0.015,說明患者在不同的時(shí)間點(diǎn)的關(guān)節(jié)腫脹數(shù)目具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。LSD法顯示,第30周、第46周比治療前的關(guān)節(jié)腫脹數(shù)顯著下降(30周:t=6.939,P<0.001;46周:t=3.822,P=0.019);第30周與第46周關(guān)節(jié)腫脹數(shù)目的差別不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0,P=1)。患者第0、2、6、14、22、30、38、46周時(shí)的關(guān)節(jié)壓痛數(shù)目分別為5(4, 7)、2(0.75, 4)、2(1, 3)、1.5(0, 2.25)、1(0, 2.25)、0.5(0, 1.25)、2(1, 2)、2(1, 3)個(gè)。數(shù)據(jù)滿足Mauchly球性檢驗(yàn),ε=0.619,F(xiàn)(7,28)=2.453,P=0.043,說明患者在不同的時(shí)間點(diǎn)的關(guān)節(jié)壓痛數(shù)目差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。LSD法顯示,第30周、第46周比治療前的關(guān)節(jié)壓痛數(shù)顯著下降(30周:t=5.353,P=0.001;46周:t=3.132,P=0.035) ;第30周與第46周關(guān)節(jié)壓痛數(shù)目的差別不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.475,P=0.659)。

    英夫利西單抗治療期間,患者的腫脹與壓痛的關(guān)節(jié)數(shù)目呈持續(xù)下降趨勢(shì)(圖1)。治療第30周時(shí),8例患者腫脹的關(guān)節(jié)數(shù)目減少了(86.08±14.01)%,壓痛的關(guān)節(jié)數(shù)目減少了(78.72±34.01)%,其中2例達(dá)ACR 20,6例達(dá)ACR 70。治療滿46周的患者有5例,腫脹的關(guān)節(jié)數(shù)目減少了(79.02±21.54)%,壓痛的關(guān)節(jié)數(shù)目減少了(59.95±48.99)%,其中1例未達(dá)ACR 20,1例達(dá)ACR 50,3例達(dá)ACR 70。

    2.2 英夫利西單抗治療關(guān)節(jié)病型銀屑病患者皮損的PASI值的變化 患者第0、2、6、14、22、30、38、46周時(shí)的PASI值分別為:21.35(4.65, 40.95)、14.85(3.83, 19.5)、8.7(3.2, 14.8)、3.6(2.95, 6.9)、2.6(2, 4.58)、2.85(1.2, 5.35)、2.3(1.2, 7.6)、2.3(1.2, 22.4)分。數(shù)據(jù)經(jīng)Greenhouse & Geisser方法矯正,ε=0.582,F(xiàn)(1.918, 7.672)=5.56,P=0.033,說明患者在不同時(shí)間點(diǎn)的PASI值的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。LSD法顯示,第30周比治療前的PASI評(píng)分顯著下降(t=3.742,P=0.007);第0周與第46周(t=2.51,P=0.066)、第46周與第30周的PASI評(píng)分差別不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.806,P=0.145)。

    英夫利西單抗治療期間患者的PASI值在前30周內(nèi)持續(xù)下降,超過30周后PASI值呈上升趨勢(shì),PASI改善率在第30周時(shí)最高(圖2)。治療第30周時(shí)的PASI改善率為(75.17±19.97)%,8例患者中的7例患者皮損改善達(dá)PASI 50,6例患者達(dá)PASI 75,1例患者達(dá)PASI 90。治療滿46周的患者有5例,PASI改善率為(58.71±26.97)%,其中3例達(dá)PASI 50,2例達(dá)PASI 75,1例達(dá)PASI 90。

    2.3 英夫利西單抗治療關(guān)節(jié)病型銀屑病患者的ESR及CRP的變化 患者第0、2、6、14、22、30、38、46周時(shí)的ESR分別為:40(11.25, 70.5)、5.5(3, 43.75)、6(1, 19.25)、2(1.5, 4)、2(2, 3.25)、2(1.75, 3.25)、18.5(14, 25)、11.5(6, 18.75) mm/h。數(shù)據(jù)經(jīng)Greenhouse & Geisser方法矯正,ε=0.746,F(xiàn)(1.939,7.755)=11.765,P=0.005,說明患者在不同的時(shí)間點(diǎn)的ESR的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。LSD法顯示,第30周、第46周比治療前的ESR顯著下降(30周:t=4.422,P=0.003;46周:t=6.167,P=0.009);第30周與第46周ESR的差別不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.846,P=0.162)。關(guān)節(jié)病型銀屑病患者的ESR未治療前較高,應(yīng)用英夫利西單抗后血沉下降(圖3a)。

    患者第0、2、6、14、22、30、38、46周時(shí)的CRP分別為:2.55(0.47, 8.25)、0.15(0.1, 0.57)、0.2(0.1,0.95)、0.1(0.06, 0.34)、0.1(0.05, 0.4)、0.1(0.09,0.67)、0.58(0.22, 2)、0.05(0.05, 0.06) mg/L。數(shù)據(jù)滿足Mauchly球性檢驗(yàn),ε=0.461,F(xiàn)(11,33)=2.561,P=0.018,說明患者在不同的時(shí)間點(diǎn)的CRP的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。LSD法顯示,第30周、第46周比治療前的CRP差異不明顯(30周:t=1.888,P=0.101;46周:t=2.859,P=0.046) ;第30周與第46周CRP的差別不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.818,P=0.459)(圖3b)。

    2.4 英夫利西單抗治療關(guān)節(jié)病型銀屑病患者血漿TNF-α濃度的變化 患者第0、2、6、14、22、30、38、46周時(shí)的血漿TNF-α的濃度分別為:13.65(11.98, 17.83)、45.25(28.68, 89.75)、49.85(36, 106.78)、73.55(49.83, 127.45)、92(62.55, 161.6)、77.3(68.73, 222)、75.11(61.4, 83.7)、42.8(38.4, 49.2) pg/mL。數(shù)據(jù)滿足Mauchly球性檢驗(yàn),epsilon(ε)=0.474,F(xiàn)(7,28)=3.599,P=0.007,說明患者在不同的時(shí)間點(diǎn)的TNF-α濃度的統(tǒng)計(jì)值差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。LSD法顯示,第22周、第30周比治療前的TNF-α濃度升高(22周:t=3.569,P=0.009;30周:t=2.894,P=0.023);第22周、30周比第46周的TNF-α濃度降低(22周:t=2.845,P=0.036;30周:t=4.104,P=0.009);第46周與治療前的TNF-α濃度差別不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.783,P=0.149)。英夫利西單抗治療關(guān)節(jié)病型銀屑病患者血漿中TNF-α濃度先增高后下降(圖4)。

    2.5 安全性及有效性評(píng)估 8例患者用藥滿30周,其中3例于第38周退出治療,退出治療時(shí)關(guān)節(jié)改善均達(dá)ACR 70,皮損改善1例達(dá)PASI 50,2例達(dá)PASI 75。5例患者用藥滿46周,其中1例于第62周退出治療,退出治療時(shí)皮損改善達(dá)PASI 75,關(guān)節(jié)改善達(dá)ACR 70;余4例中有3例訴療效減低,藥物緩解關(guān)節(jié)疼痛的持續(xù)時(shí)間明顯縮短,皮損逐漸加重,但仍低于用藥前水平,通過加大用藥劑量或聯(lián)用小劑量甲氨蝶呤、來氟米特等免疫抑制劑后,患者關(guān)節(jié)癥狀及皮損得以持續(xù)改善,隨訪至78周時(shí)關(guān)節(jié)改善1例達(dá)ACR 50,3例達(dá)ACR 70,皮損改善3例達(dá)PASI 50,2例達(dá)PASI 75,1例達(dá)PASI 90。用藥期間無患者發(fā)現(xiàn)肝腎功能異常,患者關(guān)節(jié)CT或核磁未見明顯異常進(jìn)展。1例患者用藥第38周時(shí)出現(xiàn)一過性的皮疹,給予抗組胺藥后消退,現(xiàn)仍在持續(xù)隨訪中。未發(fā)現(xiàn)輸液反應(yīng)以及其他不良反應(yīng)事件。

    圖1英夫利西單抗治療關(guān)節(jié)病型銀屑病患者關(guān)節(jié)癥狀的改善:關(guān)節(jié)腫脹數(shù)(1a),關(guān)節(jié)壓痛數(shù)(1b)圖2英夫利西單抗治療關(guān)節(jié)病型銀屑病患者銀屑病皮損面積和嚴(yán)重度程度指數(shù)(PASI)值的變化

    圖3英夫利西單抗治療關(guān)節(jié)病型銀屑病患者ESR(3a)和CRP(3b)水平的變化圖4英夫利西單抗治療關(guān)節(jié)病型銀屑病患者的血漿TNF-α的濃度變化

    3 討論

    英夫利西單抗是一種人鼠嵌合型單克隆抗體,可特異性地直接結(jié)合人體內(nèi)各種形式的TNF-α,使TNF-α喪失生物學(xué)活性能。英夫利西單抗治療銀屑病的療效與用藥劑量呈正相關(guān),我們采用了標(biāo)準(zhǔn)劑量5 mg/kg的標(biāo)準(zhǔn)療法并對(duì)用藥劑量進(jìn)行取整,發(fā)現(xiàn)了藥物對(duì)于關(guān)節(jié)病型銀屑病的初始階段療效顯著,治療第2周時(shí)8例患者中已有5例達(dá)ACR 20,3例達(dá)ACR 50,2例達(dá)PASI 50,單次用藥后即出現(xiàn)顯著療效。后續(xù)的治療中患者的關(guān)節(jié)癥狀及皮損進(jìn)一步改善。然而在用藥過程中,我們發(fā)現(xiàn)了英夫利西單抗治療關(guān)節(jié)病型銀屑病超過30周后療效降低,患者的皮損出現(xiàn)不同程度的復(fù)發(fā),關(guān)節(jié)腫脹與壓痛的個(gè)數(shù)雖未增加,但多數(shù)患者訴藥物緩解關(guān)節(jié)疼痛的持續(xù)時(shí)間明顯縮短。

    引起生物制劑療效下降的原因有很多,生物制劑本身具有免疫原性,可以誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答,進(jìn)而形成抗藥抗體(anti-drug antibody, ADA)[10,11]。ADA的產(chǎn)生可能降低血清藥物濃度,影響藥物的殘留率,產(chǎn)生輸液反應(yīng)等不良反應(yīng)[12]。本研究首次發(fā)現(xiàn)銀屑病患者在應(yīng)用了英夫利西單抗前22周內(nèi)血清中的TNF-α水平持續(xù)升高,長(zhǎng)期用藥超過22周后TNF-α水平逐漸降低,然而TNF-α水平降低的同時(shí),患者的治療療效同時(shí)降低。Chen等[13]將英夫利昔單抗和重組人TNF-α注射進(jìn)大鼠體內(nèi),發(fā)現(xiàn)了英夫利昔單抗?jié)舛仍?~10 h后急劇下降,表明英夫利昔單抗的血漿清除率增加;同時(shí)發(fā)現(xiàn)TNF-α濃度在16 h后上升,可能與TNF-α的促炎效應(yīng)和免疫原性有關(guān)。腫瘤壞死因子拮抗劑能夠顯著改變銀屑病患者的單核細(xì)胞亞群,與ADA的產(chǎn)生和炎癥活動(dòng)的調(diào)節(jié)密切相關(guān),英夫利昔單抗治療療效不佳的患者外周血單個(gè)核細(xì)胞產(chǎn)生更多的TNF-α和sTNFR II[14]。英夫利西單抗治療能夠使中間型單核細(xì)胞亞群增加,尤其是CD14(+)CD16(+)單核細(xì)胞,這可能是由于宿主對(duì)TNF-α中和產(chǎn)生的代償性反應(yīng)[15]。這些細(xì)胞表現(xiàn)為促炎癥細(xì)胞,產(chǎn)生高水平的IL-1β和TNF-α、低水平的活性氧以及更強(qiáng)的吞噬能力[16]。英夫利西單抗作為一種人鼠嵌合型抗體,產(chǎn)生ADA的機(jī)率比人源性抗體的機(jī)率更大,因此長(zhǎng)療程應(yīng)用英夫利西單抗的血清藥物濃度降低以及ADA的產(chǎn)生可能是療效降低的主要原因,但具體機(jī)制與TNF-α水平之間的關(guān)系尚未明確。一項(xiàng)研究表明,如果在英夫利西單抗療效喪失后的早期,即在英夫利西單抗谷值降至低于檢測(cè)下限之前啟動(dòng)劑量升級(jí)可能更有效[7]。當(dāng)出現(xiàn)ADA后,同時(shí)聯(lián)用英夫利西單抗與甲氨蝶呤片是一種可靠的選擇,聯(lián)用免疫抑制劑可提高生物制劑的殘留率,以降低抗ADA的產(chǎn)生[12],但臨床上尚無隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)這一點(diǎn),甲氨蝶呤與英夫利西單抗聯(lián)用的療效與安全性尚未明確。若增加英夫利西單抗劑量與聯(lián)用其他藥物均不能維持療效,改用非TNF生物制劑可能是另一種選擇。

    此外,本研究存在以下局限性:首先,研究的樣本量相對(duì)較小,且研究?jī)H限于關(guān)節(jié)病型銀屑病,并未研究不同類型銀屑病之間的療效和安全性差異;其次,本研究是一項(xiàng)長(zhǎng)療程的臨床觀察,但部分患者出現(xiàn)的藥效的下降,尤其是第46周后,多數(shù)患者需要通過加大藥物劑量或聯(lián)用小劑量免疫抑制劑維持療效,因此超過46周的數(shù)據(jù)并未行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

    綜上所述,我們對(duì)使用英夫利西單抗治療的患者進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)46周的觀察,結(jié)果顯示,英夫利西單抗治療關(guān)節(jié)病型銀屑病療效顯著,可快速控制病情,緩解關(guān)節(jié)癥狀,改善皮損。然而,英夫利西單抗長(zhǎng)療程治療關(guān)節(jié)病型銀屑病的療效降低,原因可能與患者體內(nèi)TNF-α水平的變化、血清藥物濃度降低以及ADA的產(chǎn)生密切相關(guān),具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

    猜你喜歡
    英夫利關(guān)節(jié)病西單
    話梅西單
    Chiari畸形伴發(fā)多部位夏科氏關(guān)節(jié)病1例
    迷幻樂章——Play Lounge西單店
    埋頭加壓空心釘應(yīng)用于Charcot關(guān)節(jié)病中足關(guān)節(jié)融合的早期療效
    夏科關(guān)節(jié)病合并人工全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后復(fù)發(fā)脫位1例
    英夫利西單抗在炎癥性腸病應(yīng)用進(jìn)展(綜述)
    英夫利西單抗(類克?)“美麗人生”征文部分獲獎(jiǎng)圖片展示
    英夫利西單抗治療關(guān)節(jié)病性銀屑病進(jìn)展
    中華皮膚科雜志(2014年3期)2014-12-19 12:54:46
    9色porny在线观看| 亚洲精品国产色婷婷电影| 久久影院123| 欧美性长视频在线观看| 婷婷精品国产亚洲av在线| 1024香蕉在线观看| av网站免费在线观看视频| 女人精品久久久久毛片| 亚洲欧美一区二区三区久久| 亚洲精品在线美女| a级片在线免费高清观看视频| 男女下面插进去视频免费观看| 亚洲人成伊人成综合网2020| 色播在线永久视频| www.自偷自拍.com| 91成年电影在线观看| 波多野结衣一区麻豆| 级片在线观看| 中文亚洲av片在线观看爽| 欧美黑人精品巨大| 中国美女看黄片| e午夜精品久久久久久久| 丁香六月欧美| 韩国精品一区二区三区| 国产黄a三级三级三级人| 成人手机av| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 美女午夜性视频免费| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 国产激情欧美一区二区| 亚洲 欧美一区二区三区| 欧美精品亚洲一区二区| 999久久久国产精品视频| 亚洲激情在线av| 日韩三级视频一区二区三区| 亚洲精华国产精华精| 两人在一起打扑克的视频| 精品国内亚洲2022精品成人| 久久影院123| 热99国产精品久久久久久7| 国产99白浆流出| 日韩成人在线观看一区二区三区| 亚洲欧美激情在线| 久久人人精品亚洲av| 一二三四社区在线视频社区8| 国产精品av久久久久免费| 一边摸一边抽搐一进一小说| 午夜免费鲁丝| 少妇粗大呻吟视频| 嫩草影院精品99| 免费在线观看亚洲国产| 超碰成人久久| 国产精品久久久人人做人人爽| 色精品久久人妻99蜜桃| 满18在线观看网站| 婷婷丁香在线五月| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 国产高清激情床上av| 久久久久久久精品吃奶| 国产人伦9x9x在线观看| 欧美成人午夜精品| 国产精品免费一区二区三区在线| 久久精品亚洲av国产电影网| 亚洲精品国产色婷婷电影| 国产精品98久久久久久宅男小说| 亚洲男人天堂网一区| 在线观看免费日韩欧美大片| 91精品国产国语对白视频| 亚洲全国av大片| 久久久久久大精品| 欧美一级毛片孕妇| 亚洲欧美激情在线| 国产精品爽爽va在线观看网站 | 日韩精品免费视频一区二区三区| 国产成人影院久久av| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 亚洲欧美激情在线| 老汉色av国产亚洲站长工具| 99热国产这里只有精品6| 国产成人免费无遮挡视频| 日韩精品青青久久久久久| 成年人免费黄色播放视频| 女警被强在线播放| 国产熟女xx| 亚洲成人精品中文字幕电影 | 一级毛片精品| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 中文字幕人妻丝袜制服| 大码成人一级视频| 亚洲欧美激情在线| 久久久精品欧美日韩精品| 十分钟在线观看高清视频www| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 国产一区在线观看成人免费| 又大又爽又粗| 黄色怎么调成土黄色| 老熟妇仑乱视频hdxx| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 人人妻人人澡人人看| 亚洲午夜理论影院| 欧美黑人精品巨大| 欧美日韩福利视频一区二区| 国产亚洲精品综合一区在线观看 | 久久久久精品国产欧美久久久| 手机成人av网站| 男女做爰动态图高潮gif福利片 | 人妻久久中文字幕网| 一本综合久久免费| 国产免费av片在线观看野外av| 91国产中文字幕| 国产精品电影一区二区三区| 乱人伦中国视频| 欧美激情高清一区二区三区| 正在播放国产对白刺激| 日韩免费av在线播放| 久久久精品欧美日韩精品| 欧美一级毛片孕妇| 欧美亚洲日本最大视频资源| 香蕉丝袜av| 国产激情久久老熟女| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 国产精品二区激情视频| 性欧美人与动物交配| 手机成人av网站| 男女做爰动态图高潮gif福利片 | 久久九九热精品免费| 中文字幕av电影在线播放| 91成人精品电影| 亚洲黑人精品在线| 日日爽夜夜爽网站| 久久亚洲精品不卡| 视频区图区小说| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 免费在线观看完整版高清| 中文字幕人妻熟女乱码| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 免费av毛片视频| 国产熟女午夜一区二区三区| 美国免费a级毛片| 午夜福利欧美成人| 午夜精品久久久久久毛片777| 午夜日韩欧美国产| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 国产免费现黄频在线看| 级片在线观看| 国产男靠女视频免费网站| 男女下面插进去视频免费观看| 精品第一国产精品| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 麻豆av在线久日| 看免费av毛片| 妹子高潮喷水视频| 亚洲全国av大片| 男女高潮啪啪啪动态图| 久久青草综合色| 757午夜福利合集在线观看| 国产精品影院久久| 久久久国产欧美日韩av| 一级a爱片免费观看的视频| 搡老岳熟女国产| 免费看a级黄色片| 亚洲第一青青草原| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 一级,二级,三级黄色视频| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 一级片'在线观看视频| 久久午夜综合久久蜜桃| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 日韩中文字幕欧美一区二区| 亚洲精品在线观看二区| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 亚洲五月婷婷丁香| 国产av一区在线观看免费| 国产精品免费视频内射| 99国产综合亚洲精品| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 波多野结衣高清无吗| 最近最新中文字幕大全免费视频| 看片在线看免费视频| 99re在线观看精品视频| 日本wwww免费看| 亚洲色图av天堂| 99国产精品免费福利视频| 亚洲一区高清亚洲精品| ponron亚洲| 精品一区二区三区视频在线观看免费 | 在线永久观看黄色视频| 亚洲一区高清亚洲精品| 午夜精品国产一区二区电影| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 窝窝影院91人妻| 啦啦啦免费观看视频1| 后天国语完整版免费观看| 亚洲av成人一区二区三| 99热只有精品国产| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 热re99久久精品国产66热6| 国产有黄有色有爽视频| 久久热在线av| 国产真人三级小视频在线观看| 成人黄色视频免费在线看| 欧美性长视频在线观看| 国产一区二区三区在线臀色熟女 | 国产午夜精品久久久久久| www国产在线视频色| 欧美日韩黄片免| 日韩欧美免费精品| 国产成人av激情在线播放| 最好的美女福利视频网| 香蕉国产在线看| 中文字幕精品免费在线观看视频| 国产一区二区在线av高清观看| 婷婷丁香在线五月| 亚洲伊人色综图| 亚洲精华国产精华精| 亚洲av片天天在线观看| 亚洲男人天堂网一区| 久久草成人影院| 久久婷婷成人综合色麻豆| 狠狠狠狠99中文字幕| 国产成人av激情在线播放| 免费少妇av软件| 国产欧美日韩一区二区精品| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 成年人免费黄色播放视频| 亚洲avbb在线观看| 村上凉子中文字幕在线| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 亚洲欧美激情在线| av超薄肉色丝袜交足视频| 99久久99久久久精品蜜桃| 精品国产美女av久久久久小说| 桃色一区二区三区在线观看| 国产精品综合久久久久久久免费 | 超色免费av| 最近最新中文字幕大全电影3 | 色尼玛亚洲综合影院| 伦理电影免费视频| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 在线免费观看的www视频| 最新在线观看一区二区三区| 日本免费一区二区三区高清不卡 | 黑人猛操日本美女一级片| 久久人人97超碰香蕉20202| 一边摸一边抽搐一进一小说| www日本在线高清视频| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 精品久久久久久成人av| 在线观看一区二区三区激情| 热99re8久久精品国产| 中文亚洲av片在线观看爽| 51午夜福利影视在线观看| 两个人看的免费小视频| 丰满的人妻完整版| 亚洲男人的天堂狠狠| 精品人妻1区二区| 91国产中文字幕| 亚洲一区中文字幕在线| 成在线人永久免费视频| 国产1区2区3区精品| 一进一出好大好爽视频| 精品久久久久久成人av| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 在线观看日韩欧美| 丝袜在线中文字幕| 国产精品偷伦视频观看了| 亚洲国产精品合色在线| 黄频高清免费视频| 在线观看舔阴道视频| 久久精品影院6| 多毛熟女@视频| 男女午夜视频在线观看| 精品一区二区三区四区五区乱码| 亚洲一区二区三区色噜噜 | 美国免费a级毛片| 啦啦啦 在线观看视频| 国产高清videossex| 久久人人精品亚洲av| 日韩有码中文字幕| 国产精品综合久久久久久久免费 | 亚洲人成伊人成综合网2020| 18禁观看日本| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 国产乱人伦免费视频| 99国产综合亚洲精品| 日日爽夜夜爽网站| 久久久水蜜桃国产精品网| 伦理电影免费视频| 另类亚洲欧美激情| 男女高潮啪啪啪动态图| 午夜福利一区二区在线看| 国产精品亚洲av一区麻豆| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 一区在线观看完整版| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 1024视频免费在线观看| 欧美日韩精品网址| 最近最新中文字幕大全免费视频| xxx96com| 午夜影院日韩av| av网站免费在线观看视频| 高潮久久久久久久久久久不卡| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 国产精品久久久av美女十八| av福利片在线| 午夜91福利影院| 91麻豆精品激情在线观看国产 | 自线自在国产av| 一级,二级,三级黄色视频| 亚洲午夜理论影院| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 久久香蕉激情| 757午夜福利合集在线观看| 欧美黑人欧美精品刺激| 亚洲免费av在线视频| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 成在线人永久免费视频| 国产片内射在线| 欧美一区二区精品小视频在线| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 欧美av亚洲av综合av国产av| 国产精品成人在线| 亚洲国产欧美网| 免费av毛片视频| www国产在线视频色| 999精品在线视频| 大型av网站在线播放| 午夜成年电影在线免费观看| 亚洲成人免费电影在线观看| 久久久精品欧美日韩精品| 成人18禁在线播放| 久久欧美精品欧美久久欧美| av超薄肉色丝袜交足视频| 黑人操中国人逼视频| 另类亚洲欧美激情| 国产97色在线日韩免费| 亚洲三区欧美一区| 国产人伦9x9x在线观看| 久久久久久人人人人人| 免费人成视频x8x8入口观看| 久久国产亚洲av麻豆专区| 婷婷六月久久综合丁香| 欧美日韩福利视频一区二区| av免费在线观看网站| 国产免费现黄频在线看| www.精华液| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 久久性视频一级片| www日本在线高清视频| 亚洲av日韩精品久久久久久密| √禁漫天堂资源中文www| 国产av在哪里看| 老鸭窝网址在线观看| 国产亚洲精品综合一区在线观看 | 国产高清激情床上av| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 9191精品国产免费久久| 1024香蕉在线观看| 国产区一区二久久| 亚洲熟女毛片儿| 久久精品国产亚洲av高清一级| 级片在线观看| 亚洲成人免费av在线播放| tocl精华| 亚洲专区国产一区二区| 午夜福利在线免费观看网站| 成人三级做爰电影| 久久婷婷成人综合色麻豆| av有码第一页| 欧美成人免费av一区二区三区| 妹子高潮喷水视频| 性色av乱码一区二区三区2| 国产精品一区二区免费欧美| 欧美+亚洲+日韩+国产| 电影成人av| 看黄色毛片网站| 一区福利在线观看| 久99久视频精品免费| 欧美国产精品va在线观看不卡| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 最新在线观看一区二区三区| 亚洲成人免费电影在线观看| 91成年电影在线观看| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 91成人精品电影| 男人操女人黄网站| 不卡av一区二区三区| 99热只有精品国产| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 超碰成人久久| 欧美黑人欧美精品刺激| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 国产精品亚洲一级av第二区| 成在线人永久免费视频| 最近最新中文字幕大全电影3 | 午夜精品在线福利| 热99国产精品久久久久久7| 国产一区二区三区综合在线观看| 99久久综合精品五月天人人| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 夜夜爽天天搞| 黑人操中国人逼视频| 日本精品一区二区三区蜜桃| 亚洲欧美精品综合久久99| 大型黄色视频在线免费观看| 这个男人来自地球电影免费观看| 亚洲专区字幕在线| 欧美在线一区亚洲| 亚洲欧美激情在线| 免费在线观看黄色视频的| 久久欧美精品欧美久久欧美| 精品欧美一区二区三区在线| 日韩欧美一区二区三区在线观看| xxx96com| 成人亚洲精品一区在线观看| 超碰成人久久| 久久久久国内视频| 欧美日韩亚洲高清精品| e午夜精品久久久久久久| 巨乳人妻的诱惑在线观看| √禁漫天堂资源中文www| 宅男免费午夜| 99精品在免费线老司机午夜| 国产精品av久久久久免费| 色婷婷久久久亚洲欧美| 丝袜人妻中文字幕| 三上悠亚av全集在线观看| 精品一区二区三区四区五区乱码| 啦啦啦免费观看视频1| 色尼玛亚洲综合影院| 日韩欧美三级三区| 99国产精品99久久久久| 亚洲七黄色美女视频| 老司机在亚洲福利影院| 国产精华一区二区三区| 18禁观看日本| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 国产精品久久久人人做人人爽| 精品久久久久久久久久免费视频 | 黑人欧美特级aaaaaa片| 成人免费观看视频高清| 国产精品久久久久成人av| 亚洲黑人精品在线| 亚洲精品中文字幕在线视频| aaaaa片日本免费| 国产又爽黄色视频| 9色porny在线观看| 久久久精品欧美日韩精品| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 高清毛片免费观看视频网站 | 久久久久九九精品影院| 国产高清视频在线播放一区| 欧美中文日本在线观看视频| 久久天堂一区二区三区四区| 国产1区2区3区精品| 日本免费a在线| 亚洲av五月六月丁香网| 欧美日韩av久久| 欧美在线一区亚洲| 亚洲色图av天堂| 一个人观看的视频www高清免费观看 | 中文字幕最新亚洲高清| avwww免费| 久久伊人香网站| 国产不卡一卡二| 精品欧美一区二区三区在线| 亚洲国产精品sss在线观看 | 在线十欧美十亚洲十日本专区| 精品国产乱码久久久久久男人| 欧美国产精品va在线观看不卡| 极品教师在线免费播放| 国产免费男女视频| 大型av网站在线播放| 九色亚洲精品在线播放| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片 | 老鸭窝网址在线观看| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 在线观看午夜福利视频| 曰老女人黄片| 性色av乱码一区二区三区2| 真人做人爱边吃奶动态| 午夜福利,免费看| 校园春色视频在线观看| 欧美av亚洲av综合av国产av| 亚洲免费av在线视频| 日本五十路高清| 两人在一起打扑克的视频| 97碰自拍视频| 在线观看免费午夜福利视频| 亚洲一区二区三区色噜噜 | 精品国产乱子伦一区二区三区| 免费在线观看完整版高清| 国产片内射在线| 国产精品国产av在线观看| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 美女午夜性视频免费| 婷婷丁香在线五月| 日本欧美视频一区| 一级片'在线观看视频| 一a级毛片在线观看| 校园春色视频在线观看| 一区二区日韩欧美中文字幕| 多毛熟女@视频| 国产精品国产av在线观看| 级片在线观看| 国产一卡二卡三卡精品| xxx96com| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 日韩有码中文字幕| 色婷婷av一区二区三区视频| 97碰自拍视频| 首页视频小说图片口味搜索| 啦啦啦免费观看视频1| 精品日产1卡2卡| 亚洲自拍偷在线| 欧美黄色淫秽网站| av中文乱码字幕在线| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 国产真人三级小视频在线观看| 欧美成人免费av一区二区三区| 国产精品久久久人人做人人爽| 最近最新中文字幕大全电影3 | 99热国产这里只有精品6| 日韩精品青青久久久久久| 无人区码免费观看不卡| 亚洲欧美激情在线| 亚洲精华国产精华精| 老司机在亚洲福利影院| 老鸭窝网址在线观看| 在线观看免费视频日本深夜| 日韩大码丰满熟妇| 久久久久久免费高清国产稀缺| 青草久久国产| 久久婷婷成人综合色麻豆| 99精品久久久久人妻精品| 自线自在国产av| 夜夜夜夜夜久久久久| 91成人精品电影| 一级片'在线观看视频| av视频免费观看在线观看| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 欧美激情 高清一区二区三区| 亚洲在线自拍视频| 日韩三级视频一区二区三区| 色综合婷婷激情| 国产亚洲精品久久久久5区| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 亚洲一区二区三区欧美精品| 丰满饥渴人妻一区二区三| 在线观看日韩欧美| 乱人伦中国视频| 久久久久国产一级毛片高清牌| 亚洲av成人av| 亚洲av五月六月丁香网| 美女 人体艺术 gogo| 国产一区在线观看成人免费| √禁漫天堂资源中文www| a级片在线免费高清观看视频| 电影成人av| 91大片在线观看| 亚洲,欧美精品.| 黑人欧美特级aaaaaa片| 91精品三级在线观看| 看片在线看免费视频| av在线天堂中文字幕 | 国产成人欧美| 无人区码免费观看不卡| 亚洲欧美日韩无卡精品| 免费av中文字幕在线| 天堂动漫精品| netflix在线观看网站| 免费观看人在逋| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 国产精品成人在线| 欧美+亚洲+日韩+国产| 成年女人毛片免费观看观看9| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 国产在线精品亚洲第一网站| 女性生殖器流出的白浆| 高清欧美精品videossex| 亚洲五月天丁香| 亚洲一区二区三区色噜噜 | 日韩免费高清中文字幕av| 交换朋友夫妻互换小说| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 高清黄色对白视频在线免费看| 自线自在国产av| 精品第一国产精品| 国产成人精品久久二区二区91| 好男人电影高清在线观看| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 久久精品国产亚洲av高清一级| 亚洲 国产 在线| xxx96com| 免费人成视频x8x8入口观看| 国产av在哪里看| 免费在线观看日本一区| 老鸭窝网址在线观看| 村上凉子中文字幕在线| 可以在线观看毛片的网站| 一边摸一边抽搐一进一小说| 在线观看一区二区三区激情| 可以在线观看毛片的网站| 又大又爽又粗| 国产一区在线观看成人免费| 看黄色毛片网站| 制服诱惑二区| 两个人免费观看高清视频| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 国产成人av教育| 国产精品二区激情视频|