炎癥性腸病與睡眠障礙的相關(guān)性研究

樸希洋，田 山，董衛(wèi)國

武漢大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科，湖北 武漢 430060

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)是一組慢性非特異性的腸道炎癥性疾病，包含潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)和克羅恩病(Crohn’s disease，CD)。IBD的致病因素和發(fā)病機制尚未得到充分的認(rèn)識，目前多認(rèn)為是環(huán)境和感染因素及遺傳易感性所引發(fā)的腸道免疫功能紊亂，最終導(dǎo)致腸道炎癥反應(yīng)形成[1]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，精神心理因素在IBD的發(fā)生與發(fā)展過程中扮演越來越重要的角色[2]。睡眠障礙可能是其中一個因素，睡眠對人類的健康和生活質(zhì)量至關(guān)重要，睡眠障礙與不良的健康后果相關(guān)。最近的研究表明，患有睡眠障礙的人會遭受嚴(yán)重的健康問題和經(jīng)濟后果[3]。臨床報道表明，睡眠障礙可在支氣管哮喘、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等慢性免疫性疾病的過程中起著至關(guān)重要的作用[4-5]。然而，目前IBD與睡眠障礙之間的關(guān)系仍不明確。本研究旨在了解IBD患者中主觀睡眠不良與疾病活動度和相關(guān)炎癥指標(biāo)之間的相關(guān)性，為IBD患者的睡眠評估及臨床干預(yù)提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取2018年1月至2019年3月于武漢大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科接受住院治療的116例IBD患者(54 例CD和62例UC)為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2018年中華醫(yī)學(xué)會消化病分會炎癥性腸病學(xué)組制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；(2)患者年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴有消化系統(tǒng)惡性腫瘤或其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病患者；(2)肥胖患者(BMI> 25 kg/m2)；(3)伴有認(rèn)知障礙、精神類疾病患者。根據(jù)IBD組的年齡、性別、BMI，從我院健康體檢中心篩選健康體檢者120名作為對照組。

1.2 研究方法

1.2.1 調(diào)查工具：(1)一般情況調(diào)查表:由研究者根據(jù)本研究內(nèi)容自行設(shè)計，包括姓名、性別、年齡、身高、體質(zhì)量、疾病診斷、炎癥指標(biāo)(CRP、ESR、NLR)等疾病相關(guān)資料。(2)匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(Pittsburgh sleep quality index, PSQI)：該量表主要用于評估受試者最近1個月的主觀睡眠質(zhì)量[7]，量表由18個自評條目和5個他評條目組成。PSQI總分范圍為0～21分，得分越高，表示睡眠質(zhì)量越差，本研究PSQI總分以7分為分界值，PSQI總分>7分評估為存在睡眠障礙。(3)克羅恩病活動指數(shù)(Crohn’s disease activity index，CDAI)：該量表為臨床實踐中評估CD疾病活動性的嚴(yán)重程度并進行療效評價的常用方法[6]，CDAI <150被定義為緩解；CDAI 150～220被定義為輕度活動；CDAI 220～450被定義為中度活動；CDAI>450被定義為重度活動。(4)Mayo評分：該評分系統(tǒng)為評估UC活動性有效且可靠的工具[6]，Mayo評分≤2分，且無單個分項評分>1分為臨床緩解；3～5分為輕度活動；6～10分為中度活動；11～12分為重度活動。

1.2.2 資料收集方法：對2018年1月至2019年3月于我院消化內(nèi)科接受住院治療的IBD患者進行問卷調(diào)查，調(diào)查員為研究者本人(樸希洋)，調(diào)查問卷由患者本人如實填寫，對特殊人群由調(diào)查員口述調(diào)查內(nèi)容，問卷當(dāng)場收回，如有填寫問題當(dāng)場修改。

2 結(jié)果

2.1 IBD組及對照組人群臨床特征116例IBD患者中，54例 CD，62例 UC患者，男85例，女31例，120名對照者中，男87例，女33例，IBD組與對照組在年齡、性別、BMI上比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，在PSQI評分上，兩組之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

表1 兩組一般資料比較

2.2 PSQI與疾病活動度的關(guān)系CD與UC患者中不同臨床活動分期間PSQI評分差異均有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義(CD緩解期：4.538±1.761,輕度：6.800±2.251，中度：9.714±2.101，重度：11.900±1.663；UC輕度：5.412±1.697；中度：8.861±2.270；重度：12.667±1.225)(P<0.01，見圖1～2)。

2.3 構(gòu)建ROC曲線以指定與疾病活動度的最佳臨界值CD PSQI評分曲線下面積為0.794，當(dāng)PSQI評分≥7.5分為最佳診斷閾值，PSQI對診斷CD的靈敏度為67%，特異度為87%(P<0.001)；UC PSQI評分曲線下面積為0.843，當(dāng)PSQI評分≥7.5分為最佳診斷閾值，PSQI對診斷UC的靈敏度為66%，特異度為87%(P<0.001，見圖3～4)。

2.4 ESR、CRP、NLR與PSQI評分的相關(guān)性CD患者ESR、CRP均與PSQI評分呈中度相關(guān)，NLR與PSQI評分呈弱相關(guān)；UC患者ESR、CRP均與PSQI評分呈中度相關(guān)，NLR與PSQI評分呈弱相關(guān)(見圖5～6)。

3 討論

在本研究中，我們確定了IBD與睡眠障礙之間的相關(guān)性，證明IBD疾病活動與睡眠質(zhì)量差有關(guān)，且UC和CD中的疾病活動與PSQI評分之間存在顯著相關(guān)性，特別是在病情惡化中。在本研究中15%(2/13)的非活動性IBD患者和73%(75/103)的臨床活動者睡眠質(zhì)量較差。這與GINGOLD-BELFER等[8]進行的一項研究一致，該研究報道表明，臨床活動期IBD患者在PSQI上的平均總體得分顯著高于緩解期患者或健康對照組，在緩解期和對照組之間無顯著性差異。ALI等[9]在一項41例IBD患者(23例CD和18例UC)的前瞻性觀察性隊列研究中報道了臨床活動期IBD與睡眠質(zhì)量差之間的強關(guān)聯(lián)性。該結(jié)果顯示，所有臨床活動期患者(23/23)及72%(13/18)緩解期患者存在異常PSQI，在最近的結(jié)腸鏡檢查中所有具有炎癥組織學(xué)征象的患者也具有異常的PSQI評分，這與臨床疾病活動狀態(tài)無關(guān)，表明患有睡眠障礙的臨床緩解期患者發(fā)生亞臨床疾病活動的可能性很高。該研究還發(fā)現(xiàn)，PSQI評分中表達的睡眠障礙與UC疾病活動之間存在顯著相關(guān)性，但在CD患者中無相關(guān)性。這與我們的研究結(jié)果相反：CD和UC患者的疾病活動與PSQI之間均存在相關(guān)性，這種差異的出現(xiàn)可能是由于兩項研究中所使用的納入標(biāo)準(zhǔn)與疾病活動分布之間的差異造成的。

圖1 CD患者不同臨床活動期間PSQI比較；圖2 UC患者不同臨床活動期間PSQI比較

圖3 PSQI對診斷CD活動性的ROC曲線；圖4 PSQI對診斷UC活動性的ROC曲線

圖5 CD患者血清炎癥指標(biāo)水平與PSQI評分的散點趨勢

圖6 UC患者血清炎癥指標(biāo)水平與PSQI評分的散點趨勢

一些研究發(fā)現(xiàn)，IBD患者腹痛和腹瀉的夜間癥狀可能會嚴(yán)重影響睡眠質(zhì)量[10]，施琪等[11]研究表明，疾病的活動性、工作/學(xué)習(xí)狀態(tài)、性別、IBD相關(guān)治療藥物(類固醇或氨基水楊酸)的不良反應(yīng)等同樣會影響患者睡眠質(zhì)量，然而，有太少的報道證實睡眠障礙是IBD的危險因素。

睡眠對IBD免疫紊亂的影響尚未得到充分解釋，現(xiàn)已證實，參與睡眠調(diào)節(jié)的各種人類染色體上的10個候選基因座中的8個調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，包括炎性細胞因子如白細胞介素1(IL-1)和腫瘤壞死因子(TNF-α)[12]。睡眠剝奪可導(dǎo)致促炎和抗炎細胞因子水平之間的免疫失衡。例如，在相關(guān)小鼠模型的實驗中顯示睡眠剝奪可導(dǎo)致促炎細胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α及C-反應(yīng)蛋白(CRP)水平的升高[13]。同樣，睡眠可以雙向影響與免疫系統(tǒng)相關(guān)的兩個功能：下丘腦 -垂體-腎上腺(HPA)軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)[14]，例如，睡眠剝奪會導(dǎo)致HPA的激活和血漿皮質(zhì)醇的升高，皮質(zhì)醇通過抑制多種編碼促炎細胞因子基因的表達來影響免疫系統(tǒng)，兒茶酚胺也可以通過自分泌/旁分泌作用來調(diào)控免疫細胞的遷移和活化[15]。此外，各種類型的睡眠障礙可通過激活核因子-κB(nuclear factor κB，NF-κB)信號通路進而啟動下游靶基因的轉(zhuǎn)錄，包括IL-1β、IL-6、TNF-α等，而NF-κB通路的正反饋和持續(xù)激活導(dǎo)致炎癥反應(yīng)不斷放大[16]。上述作用可能會導(dǎo)致獲得性或先天性免疫反應(yīng)的變化，從而引起某些炎癥性疾病。

本研究尚存在一些局限：首先，我們的病例數(shù)較少，致使各組樣本量小，UC組缺少緩解期病例；其次，我們對患者的睡眠質(zhì)量進行了問卷調(diào)查，數(shù)據(jù)客觀性可能會被訪談和回憶偏倚影響；最后，我們的研究缺乏客觀的睡眠測量，如多導(dǎo)睡眠圖。睡眠障礙、免疫調(diào)節(jié)細胞因子和IBD之間可能存在著復(fù)雜的相互作用，而這種相互作用可能會影響我們的管理策略和對疾病復(fù)發(fā)的監(jiān)測。因此，需要更多多中心、大樣本、前瞻性研究來獲得更具代表性的研究結(jié)果。

總之，我們的研究結(jié)果表明，IBD的臨床活動度與睡眠障礙之間存在密切關(guān)聯(lián)。如今IBD的治療療效仍然不能令人滿意，這嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。明確睡眠障礙與IBD之間的關(guān)系可能會向我們提示采取多學(xué)科(神經(jīng)科或精神科)聯(lián)合治療的方法將成為IBD治療的新途徑。