肌肉疲勞的生化機(jī)制及診斷疲勞方法的綜述

□ 鞠麗麗（鄭州大學(xué)體育學(xué)院 河南 鄭州 450000）

1、肌肉疲勞的機(jī)制

骨骼肌力量的產(chǎn)生依賴于收縮機(jī)制，而橫橋上游的神經(jīng)、離子、血管和能量系統(tǒng)任何一點(diǎn)發(fā)生紊亂都會(huì)引起肌力消失從而引起肌肉疲勞。尤其是肌肉收縮過程中的能量代謝因素像氫離子（H+）、乳酸、無機(jī)磷酸（Pi）、活性氧（ROS）、熱休克蛋白（HSP）、α-酸性糖蛋白（ORM）也影響肌肉疲勞。

1.1、神經(jīng)機(jī)制

五羥色胺（5-HT）、多巴胺（DA）、神經(jīng)氨酸酶（NA）等中樞神經(jīng)遞質(zhì)在整個(gè)肌肉運(yùn)動(dòng)和收縮過程中非常重要。5-HT產(chǎn)生抑制作用，而甲苯酯，一種DA釋放的增強(qiáng)劑和再攝取抑制劑，對(duì)運(yùn)動(dòng)能力產(chǎn)生積極的影響。

“中樞疲勞假說”認(rèn)為，運(yùn)動(dòng)會(huì)導(dǎo)致中樞神經(jīng)遞質(zhì)的濃度的變化，而疲勞則源自中樞神經(jīng)系統(tǒng)的變化。近期數(shù)據(jù)顯示，在正常環(huán)境溫度下藥物幾乎不影響神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的性能，但在高溫環(huán)境下能顯著提高耐力。中樞神經(jīng)系統(tǒng)通過傳遞中樞神經(jīng)遞質(zhì)，引起脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元上產(chǎn)生各種興奮和抑制，最終激活運(yùn)動(dòng)單位(MUs)從而輸出力量。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元調(diào)控著肌肉收縮強(qiáng)度和時(shí)間。當(dāng)?shù)谝淮问湛s時(shí)，運(yùn)動(dòng)單位一般輸出5-8赫茲。人體短暫無疲勞自主收縮中，平均運(yùn)動(dòng)速率是50-60赫茲。根據(jù)肌動(dòng)神經(jīng)元的大小，以一種有序的方式招募或摘除肌動(dòng)蛋白，它們基本上控制被激活的肌肉組織數(shù)量。

1.2、Ca2+

引起腦傳遞到肌肉的橫小管系統(tǒng)，導(dǎo)致肌漿網(wǎng)（SR）向胞質(zhì)中釋放Ca2+引起橫橋擺動(dòng)。這一過程稱為興奮收縮耦聯(lián)，其基本步驟包括一下幾個(gè)方面：通過神經(jīng)肌肉接頭結(jié)構(gòu)產(chǎn)生的動(dòng)作電位（AP）沿著肌細(xì)胞膜表面?zhèn)鞯綑M小管系統(tǒng)，激活橫管膜上的鈣通道，進(jìn)一步激活終池膜上的鈣通道，使終池中的Ca2+釋放入胞漿，引起肌漿中的Ca2+濃度極度升高；促使肌鈣蛋白與Ca2+結(jié)合引起橫橋擺動(dòng)；胞漿內(nèi)Ca2+濃度升高的同時(shí)，激活縱管膜上的鈣泵，鈣泵將胞漿中Ca2+收回至縱管，使胞漿中Ca2+的濃度降低，肌肉舒張。

1.3、血氧含量

肌肉收縮時(shí)血流量可以為ATP的產(chǎn)生提供氧氣和清除代謝廢物，在能量輸出方面伴有重要的角色。肌肉隨意收縮增大了平均動(dòng)脈壓，減少了工作肌中的凈血流量，從而導(dǎo)致肌肉疲勞。血液不斷流向工作肌肉縮短了肌肉疲勞時(shí)間和增加了力量的下降幅度，以上這些說明血液流動(dòng)對(duì)預(yù)防疲勞具有重要意義。然而，盡管血流量改變可引起肌肉疲勞，但血流量減少并不是引起疲勞的的唯一因素。研究者等運(yùn)用靜脈體積阻塞描記法統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，減少踝關(guān)節(jié)背屈肌血流量，則肌肉力量的下降在很大程度上引起了血流量的改變。血液流動(dòng)的一個(gè)重要作用是提供氧氣。有研究顯示降低肌肉中氧的利用率可引起肌肉深度疲勞。吸入含氧量低的氧氣可明顯的增加機(jī)體疲勞，增加肌肉氧氣含量可直接延緩疲勞并增強(qiáng)其利用效率。然而，中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)氧氣利用率可影響疲勞的發(fā)生。

1.4、能量

肌肉收縮必須有ATP提供能量。ATP為肌肉收縮提供能量需有三種ATP酶激活：Na+/K+泵酶、肌球蛋白ATP酶、Ca2+泵酶。在動(dòng)作點(diǎn)位發(fā)生后Na+/K+泵酶會(huì)促使Na+向細(xì)胞外流動(dòng)，K+向細(xì)胞內(nèi)流動(dòng)。肌球蛋白酶促使ATP分解為肌肉收縮提供能量，Ca2+泵酶促使Ca2+流向基織網(wǎng)，引起肌肉舒張。這些酶活性占10%，分別占ATP活動(dòng)的 60%、30%。

糖原儲(chǔ)存為ATP的生成提供能量。有三個(gè)亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)產(chǎn)生糖原：間肌原纖維糖原在肌漿網(wǎng)和線粒體中；內(nèi)肌原纖維糖原少部分儲(chǔ)存在肌原纖維中，大部分在肌小節(jié)的I帶中；位于肌膜下面主要和線粒體毗連。細(xì)胞中大約75%的總糖原是間間肌原纖維糖原。

1.5、代謝因素

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，H+在肌肉疲勞的發(fā)展中具有重要意義。糖酵解產(chǎn)生丙酮酸鹽，為三羧酸循環(huán)提供氧化。若丙酮酸鹽的生成量大于其氧化的含量，則多余的丙酮酸鹽轉(zhuǎn)變?yōu)槿樗幔@就是游離的乳酸鹽和H+。H+累計(jì)降低了pH值，這些因素導(dǎo)致肌漿網(wǎng)中Ca2+釋放，肌鈣蛋白C與Ca2+結(jié)合，橫橋擺動(dòng)導(dǎo)致受損肌肉控制。然而，pH值降低導(dǎo)致肌肉疲勞但具體原因目前還尚未清楚。最近研究發(fā)現(xiàn)pH值降低對(duì)哺乳動(dòng)物肌肉收縮的影響可能較小。此外，在人體恢復(fù)過程中pH值的改變和全身肌肉疲勞之間缺乏必然聯(lián)系。

2、疲勞反應(yīng)物

生物體對(duì)疲勞壓力有不同程度的適應(yīng)性反應(yīng)，其中包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)（腎上腺皮質(zhì)軸，HPA軸），先天免疫系統(tǒng)（那是非特定性細(xì)胞因子、補(bǔ)體系統(tǒng)、自然殺傷細(xì)胞）。大量疲勞反應(yīng)物，如皮質(zhì)醇、兒茶酚胺、IL-6、熱休克蛋白在肌肉功能方面具有重要作用。

血清類黏蛋白 （ORM）是一種急性時(shí)相蛋白，pI值非常低只有2.8-3.8和含糖量非常高45%。其主要在肝臟中合成。也有研究顯示，在生理和病理狀態(tài)下一些其他組織也會(huì)分泌ORM。研究發(fā)現(xiàn)，在睡眠不足、游泳和跑步疲勞時(shí)，機(jī)體血清、肝臟和骨骼肌中ORM的含量顯著增加。有意思的是，外源性O(shè)RM可增加肌糖原含量和增強(qiáng)肌肉耐力，然而，ORM缺乏可導(dǎo)致肌肉耐力下降，表明ORM是一種內(nèi)源性抗疲勞蛋白。進(jìn)一步研究顯示肌細(xì)胞中ORM結(jié)合CC趨化因子受體類型5（CCR5）激活A(yù)MPK，促進(jìn)糖原儲(chǔ)存和增加肌肉耐力，是正向抵抗疲勞和維持內(nèi)穩(wěn)態(tài)的一個(gè)機(jī)制。

3、調(diào)控肌肉疲勞的非植入性技術(shù)

肌肉疲勞表明機(jī)體是完整的生物體。目前，關(guān)于人的研究中利用非植入性特定位點(diǎn)刺激技術(shù)評(píng)估整個(gè)系統(tǒng)的潛在位點(diǎn)正大量運(yùn)用。所有刺激肌肉引起的反應(yīng)都可以用肌電圖（EMG）記錄下來。

3.1、顱磁刺激

顱磁刺激指應(yīng)用磁刺激達(dá)到運(yùn)動(dòng)皮層和最大化的激活參與的肌肉。電極刺激誘發(fā)肌肉記錄的EMG被稱為運(yùn)動(dòng)誘發(fā)潛能（MEP）。MEP不僅受皮層興奮性影響還與脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元興奮性和肌肉影響。MEP抑制發(fā)生在疲勞肌肉運(yùn)動(dòng)后放松時(shí)可能是肌肉疲勞的結(jié)果。上、下肢肌肉在維持次最大量的等長(zhǎng)收縮時(shí)MEP是增加，同時(shí)也被認(rèn)為中央神經(jīng)元向下一個(gè)神經(jīng)元傳遞盡管可能發(fā)展成疲勞也允許維持常量控制的水平。據(jù)報(bào)道，在MVC模型中 MEP在前幾秒先增加然后下降，是呈線性增長(zhǎng)還是趨于平穩(wěn)將取決于肌肉的利用。

3.2、髓角電刺激

在髓角區(qū)域電刺激激活皮質(zhì)脊髓束，從而抑制皮層對(duì)肌肉的反應(yīng)。眾所周知，EMG記錄的肌肉反應(yīng)是髓角運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的電位（CMEP）。比較MEP和CMEP的區(qū)別有利于區(qū)分皮質(zhì)層和皮質(zhì)下層興奮性變化。據(jù)報(bào)道，在一次足底屈肌維持30%的模型中，MEP劇烈增加而CMEP僅略微升高，表明脊髓因素在次最大強(qiáng)度疲勞收縮時(shí)增加了皮質(zhì)脊髓的興奮性。相反，像MEP和CMEP的動(dòng)力學(xué)被發(fā)現(xiàn)一樣，50%的肘屈肌模型都失敗了，這表明中樞的改變幾乎都發(fā)生在脊髓層面。

3.3、末梢神經(jīng)低強(qiáng)度電刺激

末梢神經(jīng)低強(qiáng)度電刺激最先激活脊髓α-運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的Ia感覺神經(jīng)纖維。然后信號(hào)沿著運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元單向傳遞給肌肉，在肌肉處發(fā)生反應(yīng)，這就是霍夫曼反射(H-reflex)。H-reflex反射一般用來評(píng)估肌肉的興奮和抑制反應(yīng)。眾所周知，盡管H-reflex振幅有一些增長(zhǎng)或改變，但隨著肌肉疲勞的發(fā)展H-reflex反射的振幅幾乎全部下降，說明脊髓興奮性降低。

3.4、末梢神經(jīng)高強(qiáng)度電刺激

末梢神經(jīng)高強(qiáng)度電刺激直接激活α運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，引起肌肉運(yùn)動(dòng)反應(yīng)（m-波）。m-波是一種復(fù)合行為潛在的記錄了淺表EMG和評(píng)估肌膜末梢興奮性及在神經(jīng)肌肉結(jié)點(diǎn)結(jié)構(gòu)的傳輸。在m-波中力沒有改變表明肌肉不再發(fā)生興奮收縮偶聯(lián)。短期疲勞誘導(dǎo)m-波振幅和面積上增加。較長(zhǎng)時(shí)間的最大力收縮不會(huì)導(dǎo)致m-波振幅改變，而中樞激活會(huì)導(dǎo)致大幅度下降。表明引起疲勞的主要因素是中樞因素而與外周膜興奮性影響不大。而長(zhǎng)期耐力訓(xùn)練誘導(dǎo)的疲勞可引起膜興奮性下降和m-波改變。

4、生物標(biāo)記診斷肌肉疲勞

目前，還沒有具體的因素與特定的肌肉疲勞類型緊密相連。運(yùn)動(dòng)類型（有氧/無氧，短期/長(zhǎng)期），收縮類型（如：增加的/恒定的，等長(zhǎng)/非等長(zhǎng)，向心的/非向心），疲勞程度/疲勞耐受力及全部影響影響生物標(biāo)記的方面。根據(jù)引起肌肉疲勞的機(jī)制和代謝因素把生物標(biāo)記分為三個(gè)類型：（1）ATP代謝生物標(biāo)記，如：乳酸，氨和氧嘌呤；（2）活性氧（ROS），如脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，蛋白質(zhì)過氧化反應(yīng)，抗氧化力；（3）炎癥生物標(biāo)記物，如腫瘤壞死因子，白細(xì)胞，白細(xì)胞介素。

4.1、ATP代謝生物標(biāo)價(jià)物

一般情況下，總腺嘌呤核苷酸庫（ATP、ADP、AMP）總量保持不變。在運(yùn)動(dòng)中ATP合成量滿足不了其需求量時(shí)，疲勞產(chǎn)生。兩分子的ADP可轉(zhuǎn)化為一分子的ATP和一分子AMP。隨后AMP被AMP脫氨酶分解為IMP和氨。IMP分解為肌酐和次黃嘌呤，氨進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成尿素氮，血尿素氮增加。氧氣供應(yīng)不足，氧化磷酸化的ADP產(chǎn)生ATP的能量供應(yīng)不足時(shí)，ATP的產(chǎn)生從有氧過程轉(zhuǎn)變成無氧糖酵解過程，引起乳酸積累。肌肉疲勞典型的生物標(biāo)記物從ATP代謝中產(chǎn)生的乳酸、氨和次黃嘌呤。乳酸和氨通常在血液中，次黃嘌呤通常是在血液和尿液中。

4.2、氧化應(yīng)激生物標(biāo)記物

肌肉舒張時(shí)ROS保持較低水平而當(dāng)肌肉快速收縮時(shí)POS分泌大量增加。ROS產(chǎn)生導(dǎo)致蛋白質(zhì)、脂肪或核酸氧化導(dǎo)致抗氧化能力降低引起疲勞。有望用生物標(biāo)記物評(píng)估肌肉疲勞的氧化損傷包括脂質(zhì)過氧化物生物標(biāo)記物（硫代巴比妥酸性反應(yīng)物質(zhì)（TBARS）和異前列腺素），蛋白質(zhì)氧化生物標(biāo)記物（蛋白質(zhì)羰基（PCs））。生物標(biāo)記物評(píng)估抗氧化反應(yīng)能力包括谷胱甘肽 （GSH）、谷胱甘肽過氧化物酶、過氧化氫酶、總抗氧化能力（TAC）。

4.3、炎癥生物標(biāo)記

運(yùn)動(dòng)和疲勞除了會(huì)引起ATP消耗和ROS含量減少以外，也會(huì)引起局部或全身炎癥反應(yīng)。肌肉疲勞時(shí)有希望用白細(xì)胞、IL-6、TNF-α評(píng)估炎癥反應(yīng)。運(yùn)動(dòng)后T-淋巴細(xì)胞，尤其是CD4+、CD8+從外周淋巴液流到血液中。另外，運(yùn)動(dòng)后即刻中性粒細(xì)胞呈顯著性增加。這些變化表明即使組織沒有損傷，也是有缺血引起的非特異性免疫反應(yīng)。IL-6是重要的促炎細(xì)胞因子，目前認(rèn)為是肌肉收縮釋放因子。巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)分泌的TFN-α水平，隨著肌肉疲勞其分泌的含量不斷增加。一般情況下，IL-6和TNF-α主要存在血清中，IL-6的含量也能通過唾液確定。

5、小結(jié)

肌肉力量的產(chǎn)生是一個(gè)復(fù)雜過程，從大腦皮層興奮到運(yùn)動(dòng)單元的激活再到興奮-收縮偶聯(lián)，最終引起肌肉收縮。神經(jīng)通路上神經(jīng)、離子、血管和能量系統(tǒng)任何一點(diǎn)的變化都會(huì)破壞肌肉力量的產(chǎn)生，并導(dǎo)致肌肉疲勞的發(fā)生發(fā)展。代謝因子和疲勞反應(yīng)物，如H+、乳酸、Pi、ADP、ROS、HSP25和 ORM也會(huì)影響肌肉疲勞。通過非植入性技術(shù)對(duì)位點(diǎn)進(jìn)行特異性刺激為生理?xiàng)l件下系統(tǒng)了解疲勞的過程提供一種方法。更多潛在機(jī)制，生物標(biāo)記物，靶點(diǎn)和相關(guān)的治療肌肉疲勞的藥物還需要進(jìn)一步研究探討。