SCD基因與豬脂肪酸代謝(綜述)

蔡剛志 華再東 畢延震 陳彬

摘要：硬脂酰輔酶A去飽和酶（stearoyl-CoA desaturase，SCD）是催化飽和脂肪酸（SFAs）形成單不飽和脂肪酸（MUFAs）的限速酶，在豬等大多數(shù)動(dòng)物中已鑒定出2種SCD亞型（SCD1和SCD5）。這2個(gè)亞型的組織表達(dá)和作用方式存在差異，其中SCD1主要在脂肪組織中表達(dá)，其活性受單核苷酸多態(tài)性（SNP）、miRNA、DNA甲基化等因素調(diào)控;SCD5主要在腦組織中表達(dá)，與神經(jīng)細(xì)胞的增殖和分化密切相關(guān)，但SCD5在腦外組織的功能尚未闡明，具有廣泛的研究前景。因此，深入研究SCD的基因功能和調(diào)控機(jī)制對(duì)改善豬肉的脂肪酸組成、提高豬肉品質(zhì)具有重要意義。

關(guān)鍵詞：SCD基因;限速酶;豬肉;脂肪酸;代謝;基因功能;調(diào)控機(jī)制

中圖分類(lèi)號(hào)： Q54;Q786?文獻(xiàn)標(biāo)志碼： A

文章編號(hào)：1002-1302（2019）20-0024-05

脂肪組織是動(dòng)物代謝中重要的產(chǎn)能和儲(chǔ)能組織，與糖和蛋白質(zhì)相比，脂肪具有產(chǎn)能高、占體積小的優(yōu)勢(shì)。甘油三酯是含量最為豐富的一類(lèi)脂肪，多為含16個(gè)或18個(gè)碳原子的飽和脂肪酸（SFAs）及不飽和脂肪酸（UFAs），SFAs與UFAs尤其是硬脂酸與油酸的不同比例能調(diào)節(jié)細(xì)胞膜流動(dòng)性和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而影響細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化。 膳食中UFAs與SFAs的比例應(yīng)大于0.434[1]，攝入過(guò)量SFAs易導(dǎo)致脂質(zhì)代謝紊亂，增加患慢性疾病的風(fēng)險(xiǎn)[2]，相反UFAs對(duì)人體健康有益。 硬脂酰輔酶A去飽和酶（SCD）是催化SFAs形成MUFAs的限速酶（圖1），特別是棕櫚酰輔酶A（16 ∶0）和硬脂酰輔酶A（18 ∶0）形成棕櫚油酸酯（16 ∶1）和油酸（18 ∶1），是一個(gè)脂肪酸代謝控制的重要靶點(diǎn)?，F(xiàn)已鑒別出5種SCD亞型，其中SCD1與SCD5在人[3]、豬[4]、牛、雞等大多數(shù)動(dòng)物中均有發(fā)現(xiàn)，這2種亞型顯示出相似的δ9去飽和酶活性[5];SCD2、SCD3、SCD4在小鼠中被鑒定，其中SCD2也在大鼠、裂殖酵母、秀麗隱桿線蟲(chóng)中發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)非嚙齒動(dòng)物基因組不包含SCD2基因，而是在腦組織中有SCD5表達(dá)。 目前在豬上只發(fā)現(xiàn)SCD1（基因登錄號(hào)為396670）與SCD5（基因登錄號(hào)為100135661）2種SCD亞型，這2個(gè)亞型共享66.3%的核酸同一性（cds區(qū)）和61.7%的氨基酸同一性。由于MUFAs在細(xì)胞代謝過(guò)程中被大量利用，SCD作為合成MUFAs的限速酶[6]影響細(xì)胞分化[7]、癌癥[8-10]和肥胖[11-12]等生理變量，研究SCD對(duì)改善家畜脂肪酸組成以及治療人類(lèi)能量代謝和肥胖疾病具有重要意義[13]。

位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）上的硬脂酰輔酶A去飽和酶（SCD），催化飽和脂肪酸（SFAs）在第9、第10位碳原子之間引入雙鍵去飽和形成單不飽和脂肪酸（MUFAs），單不飽和脂肪酸是構(gòu)成膜磷脂（membrane phospholipid）、膽固醇（cholesterol）及甘油酯（triglyceride）的基本元件。

1?SCD基因

Bai 等結(jié)晶并解析了小鼠SCD1的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，小鼠SCD1呈現(xiàn)一種折疊結(jié)構(gòu)，由胞漿覆蓋的4個(gè)跨膜螺旋以及用于側(cè)向基底進(jìn)出產(chǎn)物的合理通道組成。結(jié)合硬脂酰輔酶A的?；湵话诎|(zhì)結(jié)構(gòu)域的通道中，通道的幾何形狀和結(jié)合的?；湹臉?gòu)象為去飽和反應(yīng)的區(qū)域選擇性和立體專(zhuān)一性提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)[14]，4個(gè)α-螺旋形成的緊密疏水核心折疊起跨越內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜的錨定作用[15]。小鼠SCD1（AAH07474.1）、人SCD1（NP_005054.3）、人SCD5（NP_001032671.2）、豬SCD1（AAR87713.1）和豬SCD5（NP_001107750.1）的氨基酸序列比對(duì)結(jié)果（圖2）顯示，這5條氨基酸序列具有很高的相似度，分開(kāi)來(lái)看，小鼠、人和豬的SCD1以及人和豬的SCD5的序列相似度更高。由于豬的SCD模型還未出現(xiàn)，因此本文關(guān)于SCD1及SCD5的基因功能部分主要參考小鼠和人的研究。

1.1?SCD1基因

豬SCD1基因位于14號(hào)染色體上[16]，主要在脂肪組織、大腦、肝臟和肌肉組織中表達(dá)，可作為肌內(nèi)脂肪沉積的潛在生物標(biāo)志物[17]，其基因標(biāo)記可用于選擇豬肉的最佳脂肪酸譜[18]。在個(gè)體水平，全基因敲除SCD1的小鼠（GKO）能量代謝加快，表現(xiàn)為脂質(zhì)氧化增強(qiáng)、合成減弱，胰島素敏感性增強(qiáng)，能夠抵抗高碳水化合物和高脂飼糧誘導(dǎo)的肥胖和脂肪酸變性[19]。Ntambi等利用Cre-lox技術(shù)生產(chǎn)具有肝臟特異性敲除SCD1的小鼠（LKO）能夠抵抗高碳水化合物飼糧帶來(lái)的肥胖[CM（25]，但對(duì)其飼喂高脂飼糧后的體質(zhì)量比GKO明顯高[19]。在細(xì)胞水平，SCD1活性主要受外源性UFAs含量影響，當(dāng)外源UFAs受到限制時(shí)，SCD1被誘導(dǎo)產(chǎn)生內(nèi)源性UFAs。對(duì)SCD1抑制劑處理的細(xì)胞限制添加外源性UFAs，細(xì)胞生長(zhǎng)受到抑制，補(bǔ)充SFAs也無(wú)法改善這一狀況，表明細(xì)胞生長(zhǎng)受到抑制的原因是缺乏UFAs而不是累積過(guò)量的SFAs[20]。

1.2?SCD5基因

SCD5也叫ACOD4、FADS4，首先由Zhang等在人角質(zhì)細(xì)胞中鑒定出來(lái)[3]，豬SCD5基因位于8號(hào)染色體上，包含5個(gè)外顯子，編碼332個(gè)氨基酸，在大腦中高度表達(dá)[4]，在腎臟中也檢測(cè)到較低的表達(dá)[21]。在個(gè)體研究方面，Burhans等在全基因敲除SCD1的小鼠肝臟中轉(zhuǎn)入人源SCD5基因，得到SCD5+SCD1-/-小鼠（GLS5），飼喂高蔗糖、低脂肪飼糧的GLS5小鼠表現(xiàn)出肥胖表型;相對(duì)于GKO小鼠，GLS5小鼠恢復(fù)了肝脂肪變性并擴(kuò)大了脂肪組織的質(zhì)量;肝臟中產(chǎn)生的肝臟油酸鹽增加，但是肝臟脂肪酸從頭合成沒(méi)有增強(qiáng)，表明脂質(zhì)積累不是由增加的脂質(zhì)合成驅(qū)動(dòng)的[22]。

在細(xì)胞水平上，SCD5的研究主要在人上且集中在癌癥和神經(jīng)系統(tǒng)的研究上。Puglisi等在原發(fā)性黑色素瘤細(xì)胞系中檢測(cè)到SCD5顯著表達(dá)，但在腫瘤晚期階段幾乎檢測(cè)不到。通過(guò)在晚期黑色素瘤中恢復(fù)表達(dá)SCD5或添加SCD5酶促產(chǎn)物油酸能減少黑色素瘤的分化[23]。Roongta等將正常腫瘤細(xì)胞和RNA干擾SCD5的腫瘤細(xì)胞接種到不同濃度的血清中培養(yǎng)，與SCD1不同，SCD5均不會(huì)被誘導(dǎo)[20]。在神經(jīng)系統(tǒng)研究方面，Astarita 等在阿茲海默癥患者（一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性病）的腦中檢測(cè)到SCD5 mRNA上調(diào)[24]。 Sinner等將表達(dá)人源SCD5基因的質(zhì)粒轉(zhuǎn)染小鼠Neuro 2a細(xì)胞（神經(jīng)元生長(zhǎng)和分化的細(xì)胞模型），與空載組相比，過(guò)表達(dá)組MUFAs（n-7）水平顯著提高，同時(shí)伴隨SFAs的降低，細(xì)胞分裂速度加快，但誘導(dǎo)分化卻受到抑制[7]。表明SCD5在調(diào)節(jié)神經(jīng)元細(xì)胞分裂和分化的過(guò)程中起關(guān)鍵作用。

1.3?SCD1與SCD5的差異

在正常生理和發(fā)育條件下，SCD5發(fā)揮了與SCD1不同的作用。 Castro等指出，SCD1和SCD5基因是2輪基因組重復(fù)（2R）的一部分，SCD1和SCD5之間的調(diào)控分歧說(shuō)明了2R后的功能分化。因此，在分配給SCD5異構(gòu)體的脊椎動(dòng)物祖先中出現(xiàn)了組織特異性表達(dá)（如腦和可能的胰腺），SCD5異構(gòu)體已被選擇性地保留在大多數(shù)譜系中。SCD5和SCD1的主要區(qū)別體現(xiàn)在監(jiān)管層面，SCD1基因表達(dá)主要由各種激素和營(yíng)養(yǎng)素在轉(zhuǎn)錄水平上進(jìn)行調(diào)節(jié)，而SCD5對(duì)食物等外源輸入無(wú)反應(yīng)[25]。 Wu等通過(guò)對(duì)SCD基因的5′-UTR（5′-非翻譯區(qū)）和3′-UTR（3′-非翻譯區(qū)）處的miRNA的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)進(jìn)行預(yù)測(cè)，結(jié)果表明，不同于SCD1，SCD5支持自身在調(diào)控水平上發(fā)生分化[26]。

2?SCD1多態(tài)性與miRNA調(diào)控

豬SCD（AY487830）基因由6個(gè)外顯子和5個(gè)內(nèi)含子組成，21 kb的DNA序列中發(fā)現(xiàn)19個(gè)單核苷酸多態(tài)性（SNP）[27]。2004年，Ren等在野豬、德國(guó)大白、德國(guó)長(zhǎng)白、皮特蘭等9個(gè)歐洲豬種和榮昌豬、藏豬等6個(gè)中國(guó)豬種的SCD1基因啟動(dòng)子區(qū)和編碼區(qū)檢測(cè)出5個(gè)SNP位點(diǎn)，2個(gè)位于啟動(dòng)子區(qū)（g.2108C> T和g.2228T> C），另外3個(gè)位點(diǎn)分別在內(nèi)含子1、外顯子2和內(nèi)含子5上，SNP g.2108C> T不改變SCD表達(dá)[28]。 Estany 等在純種杜洛克系中發(fā)現(xiàn)，g.2228T> C能增強(qiáng)脂肪酸去飽和作用且不會(huì)影響脂肪含量[29]。Renaville等的研究顯示，SCD多態(tài)性（g.2228T> C）對(duì)背最長(zhǎng)肌和腿部肌內(nèi)脂肪含量[30]、脂肪酸組成和脂肪熔點(diǎn)[31]有很強(qiáng)的相關(guān)性。

SCD1是與miR4335的種子序列完全互補(bǔ)的、具有良好表征的靶基因，miR4335啟動(dòng)子中的差異甲基化區(qū)域（differentially methylated regions，DMR）可通過(guò)靶向SCD1影響脂肪酸組成[32]。miR125b的過(guò)表達(dá)降低了脂滴和甘油三酯的積累，并且抑制了SCD1蛋白表達(dá)和MUFAs組成[33]。肌肉轉(zhuǎn)錄組測(cè)序滇南小耳豬、藏豬、蘭德瑞斯和約克夏，獲得與脂質(zhì)沉積有關(guān)的27個(gè)基因和16個(gè)miRNA，其中miR 92b（NC_010446.5）和miR182（NR_128422.1）預(yù)測(cè)與SCD1有關(guān)[34]。通過(guò)對(duì)萊蕪豬和大白豬皮下脂肪組織差異表達(dá)的lncRNAs和基因進(jìn)行鑒定，預(yù)測(cè)XLOC_014379可能以SCD為目標(biāo)并參與過(guò)氧化物酶體增殖劑激活受體（PPARs）信號(hào)通路，從而調(diào)節(jié)脂肪酸代謝[35]。

3?SCD1在脂肪型豬和瘦肉型豬中的表達(dá)差異

從妊娠后期、泌乳早期到泌乳高峰期，母豬乳腺組織中三酰甘油含量增加2～3倍，實(shí)時(shí)PCR和蛋白質(zhì)印跡顯示，在整個(gè)泌乳期，乙酰輔酶A羧化酶α（ACC）、脂肪酸合成酶（FAS）和SCD1的 mRNA及蛋白質(zhì)水平顯著上調(diào)[36]。在哺乳期，脂肪型仔豬的脂肪組織中表達(dá)更多的SCD1 mRNA，斷奶后期則相反;SCD1 mRNA在0日齡仔豬中幾乎檢測(cè)不到，但在49日齡時(shí)增加了20倍[37]。

脂肪型豬和瘦肉型豬的SCD1表達(dá)受表觀遺傳因子調(diào)控。Zhang等的研究顯示，長(zhǎng)白豬背最長(zhǎng)?。↙BF）中多不飽和脂肪酸（PUFAs）與SFAs的比例（0.51）比榮昌豬（RBF）（0.19）高，2個(gè)品種脂肪沉積和動(dòng)員速率、脂肪酸合成差異很大。在全基因組水平，LBF表現(xiàn)出比RBF更高的甲基化，說(shuō)明低能量代謝水平可能導(dǎo)致LBF中脂質(zhì)合成的效率較低[32]。類(lèi)似地，通過(guò)比較金華豬與長(zhǎng)白豬30、90、150日齡背最長(zhǎng)肌中全基因表達(dá)譜，交叉比較分析顯示，在金華豬中調(diào)節(jié)脂肪酸生物合成的基因（如FAS和SCD1）表達(dá)水平較高，而調(diào)節(jié)肌細(xì)胞形成的基因在長(zhǎng)白豬中表達(dá)水平較高[38]。與瘦肉型豬相比，脂肪型豬有更高的轉(zhuǎn)化MUFAs效率[39]。

2009年，Zhao等從烏金豬和長(zhǎng)白豬中收集背最長(zhǎng)肌檢測(cè)肌內(nèi)脂肪含量，烏金豬平均日增質(zhì)量低于長(zhǎng)白豬，脂肪細(xì)胞直徑、肌內(nèi)脂肪含量和PUFAs含量均高于長(zhǎng)白豬。與長(zhǎng)白豬相比，烏金豬在固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c（SREBP-1c）、脂肪酸結(jié)合蛋白（FABP）、SCD1和FAS的mRNA表達(dá)水平均較高[40]。2014年Yu等在藍(lán)塘豬和長(zhǎng)白豬中得到類(lèi)似的結(jié)果，藍(lán)塘豬的背最長(zhǎng)肌中MUFAs和PUFAs含量高于長(zhǎng)白豬，SCD1 mRNA表達(dá)豐度也顯著高于長(zhǎng)白豬[41]。2016年Madeira等對(duì)初始體質(zhì)量為60 kg的40頭公豬飼喂還原蛋白飼糧（RPD）和正常蛋白飼糧（NPD），93 kg時(shí)屠宰并采取血樣和肝組織樣，結(jié)果顯示，RPD飼喂組的肝臟脂肪酸18 ∶1（n=11）、20 ∶1（n=11）、16 ∶1（n=9）和18 ∶1（n=9）比飼喂NPD的豬高20%;實(shí)時(shí)PCR顯示，飼喂RPD的豬中SCD1 mRNA水平在Alentejano豬中更高[42]。

4?日糧營(yíng)養(yǎng)成分對(duì)脂肪代謝及SCD1基因表達(dá)的影響

飼喂含有棕櫚仁油、大豆油或棕櫚油的低蛋白飼糧，能顯著增加豬肌肉中的SCD1蛋白表達(dá)，同時(shí)伴隨MUFAs和總脂肪酸水平升高，但SCD1在皮下脂肪組織中只有很小的變化[43]。日糧中賴(lài)氨酸缺乏導(dǎo)致SCD1 mRNA表達(dá)上調(diào)，脂質(zhì)積累增加;日糧中賴(lài)氨酸過(guò)量，則不會(huì)有影響[44]。對(duì)初始體質(zhì)量為（5.6±0.2） kg 的豬群分組飼喂1.5%牛油、1.5%玉米油或1.5%共軛亞油酸（CLA），35 d后采集皮下脂肪組織樣品，證明飼糧CLA能降低豬脂肪組織中的酶SCD1活性[45]。日糧中添加PUFAs對(duì)SCD1 的抑制作用與亞油酸是一致的[46]。與對(duì)照組相比，日糧中添加甜菜堿組的妊娠母豬的SREBP-1c、FAS、SCD1的mRNA及SREBP-1c、ACC、FAS、SCD1的蛋白含量顯著降低[47]。日糧中鋅水平提高，SCD1的mRNA上調(diào)[48]。

5?其他

在急性炎癥對(duì)生長(zhǎng)豬肝臟甘油三酯代謝的影響以及可能的潛在機(jī)制試驗(yàn)中，脂多糖（LPS）注射6 h后，肝臟形態(tài)學(xué)改變，血漿皮質(zhì)醇含量增加，ACC和SCD1的蛋白表達(dá)顯著降低[49]。熱應(yīng)激能下調(diào)SCD1 mRNA表達(dá)水平[50]。SCD可以接受外源化合物（N-羥基化脒）作為底物，進(jìn)行還原反應(yīng)[51]。SCD基因在細(xì)胞核中的三維空間位置與轉(zhuǎn)錄活性無(wú)關(guān)[52]。

6?結(jié)語(yǔ)

本文綜述了SCD在個(gè)體和細(xì)胞水平的基因功能、豬各組織的表達(dá)分布、在不同豬品種關(guān)鍵組織表達(dá)差異的原因以及不同營(yíng)養(yǎng)成分對(duì)其表達(dá)的影響等方面，對(duì)改善豬的肉質(zhì)的研究具有一定的參考價(jià)值。但是，目前在豬上沒(méi)有SCD缺失的個(gè)體和細(xì)胞模型，而且非腦組織中的SCD5基因功能尚未闡明。因此，SCD對(duì)豬脂肪酸代謝的調(diào)控機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

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