重視胃癌基礎(chǔ)與臨床研究，提高胃癌總體療效

劉炳亞，朱正綱，吳云林

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院 1.外科； 2.消化科，上海消化外科研究所，上海市胃腫瘤重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200025

巴德年院士[1]曾于2003年將下列研究結(jié)果稱為20世紀(jì)我國(guó)8大臨床醫(yī)學(xué)成就：(1)北京同仁醫(yī)院湯飛凡在世界上首次報(bào)道了分離培養(yǎng)沙眼衣原體的規(guī)律；(2)1958年上海第二醫(yī)科大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院搶救邱財(cái)康成功，突破“燒傷面積大于80%無(wú)法治愈”的定論；(3)北京協(xié)和醫(yī)院宋鴻釗等對(duì)絨癌根治創(chuàng)用大劑量化療為主的綜合治療，5年生存率從10.8%升至78.6%，并闡明了其肺、腦轉(zhuǎn)移過(guò)程；(4)上海市第六人民醫(yī)院陳中偉等接活了斷手，于仲嘉發(fā)明了手或全手指缺失再造術(shù)；(5)中國(guó)中醫(yī)研究院中藥研究所發(fā)明青蒿素類抗瘧藥，解決了惡性瘧原蟲抗氯喹的治療問(wèn)題；(6)上海醫(yī)科大學(xué)湯釗猷等可診斷0.8 cm肝癌，把小肝癌手術(shù)5年生存率從2.6%提高到72.9%；(7)中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤研究所陸士新發(fā)現(xiàn)亞硝胺為食管癌高發(fā)區(qū)潛在致癌因素；(8)上海第二醫(yī)科大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院王振義、陳竺等創(chuàng)用全反式維甲酸誘導(dǎo)分化治療急性早幼粒細(xì)胞白血病。這些成就具備了3個(gè)條件：(1)經(jīng)科學(xué)研究，取得前人所沒有的知識(shí)、理論、方法和產(chǎn)品；(2)加深了人體及疾病的認(rèn)識(shí)，增加了同疾病抗?fàn)幍氖侄危?3)經(jīng)得起重復(fù)與驗(yàn)證，被國(guó)內(nèi)外同行所確認(rèn)[2]。

上世紀(jì)，我國(guó)胃癌在基礎(chǔ)及臨床研究方面也取得了不少進(jìn)展[3]，但胃癌的發(fā)病率、死亡率仍居高不下，仍存在諸多關(guān)鍵問(wèn)題尚未解決，胃癌的發(fā)生、發(fā)展非常復(fù)雜，是多因素、多步驟的復(fù)雜過(guò)程，涉及到外界環(huán)境因素、飲食、生活習(xí)慣，也涉及到組織細(xì)胞分化、遺傳學(xué)改變、細(xì)胞周期變化、代謝、基因表達(dá)、分子之間的相互作用，信號(hào)傳導(dǎo)通路的改變，另一方面還與宿主免疫狀態(tài)、自穩(wěn)態(tài)等因素相關(guān)。

目前，胃癌的總體療效還不能令人滿意，還有很多問(wèn)題有待解決，如：(1)胃癌的病因與發(fā)病機(jī)制還不清楚，一級(jí)預(yù)防及病因治療還有很大的空間；(2)早期診斷率低，缺乏能用于早期診斷的腫瘤標(biāo)志物； (3)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移仍是胃癌的主要死因，缺乏能夠預(yù)測(cè)胃癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的分子指標(biāo)和早期診斷胃癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的手段，以及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后的有效治療手段；(4)病理分型大多沿用上世紀(jì)50年代、60年代的標(biāo)準(zhǔn)，存在主觀、人為因素難以掌握等缺點(diǎn)，在人類基因組學(xué)及其后的轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組及代謝組等相關(guān)學(xué)科的誕生及快速發(fā)展，分子分型勢(shì)在必行；另外，隨著分子靶向治療、免疫治療的發(fā)展，哪些患者可以獲益，如何檢測(cè)療效等，更精準(zhǔn)的分子分型迫在眉睫；(5)就全國(guó)而言，胃癌治療存在諸多不規(guī)范，制訂合理的規(guī)范化治療方案并加以推廣將有利于提高胃癌總體生存率和推進(jìn)我國(guó)胃癌事業(yè)的發(fā)展；(6)除手術(shù)外，化療是較為有效而廣泛被接受的療法，而化療應(yīng)答率一直難以提高，影響化療應(yīng)答的因素是什么？其分子機(jī)理是什么？如何逆轉(zhuǎn)化療耐藥？(7)對(duì)于大多數(shù)治療來(lái)說(shuō)，治療往往不特異，在殺傷腫瘤細(xì)胞同時(shí)，也殺傷了正常細(xì)胞，靶向治療以及開發(fā)藥物治療的新靶點(diǎn)是值得深入研究的課題；(8)除了手術(shù)、化療外，胃癌缺乏有效的新的治療手段，有必要加強(qiáng)腫瘤免疫治療的研究和開發(fā)新型腫瘤疫苗；(9)為配合各種研究和總結(jié)經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，建立病例數(shù)據(jù)庫(kù)和組織標(biāo)本庫(kù)，將是胃癌研究的基礎(chǔ)性、關(guān)鍵性工作；等等。實(shí)際上臨床上尚有很多問(wèn)題有待解決，因此，我們?cè)谌粘９ぷ髦猩朴诎l(fā)現(xiàn)問(wèn)題，認(rèn)真思考，將這些問(wèn)題凝聚科學(xué)問(wèn)題，周密設(shè)計(jì)，加以研究，用于指導(dǎo)今后的臨床工作，以期為進(jìn)一步提高胃癌總體療效做出貢獻(xiàn)。

胃癌研究可分為病因?qū)W、發(fā)病機(jī)制和防治三個(gè)部分，涉及到醫(yī)學(xué)的多門學(xué)科，如流行病學(xué)、腫瘤學(xué)、病理學(xué)、分子生物學(xué)、免疫學(xué)等。辯證地分析各個(gè)研究部分所面臨的主要問(wèn)題，對(duì)闡明胃癌發(fā)病機(jī)制，最終控制發(fā)病率和死亡率具有重大的意義。

開展臨床研究始于臨床問(wèn)題的凝聚，提高科研意識(shí)，善于觀察，勤于思考是提出臨床問(wèn)題的關(guān)鍵。好的臨床研究總體上包括設(shè)計(jì)(design)、測(cè)量(meaasurment)和評(píng)價(jià)(evaluation)，即DME?？茖W(xué)的設(shè)計(jì)是醫(yī)學(xué)科研的靈魂，貫穿于醫(yī)學(xué)研究的始終。設(shè)計(jì)就是用較少的人力、物力和時(shí)間，獲得較為可靠的結(jié)果，使誤差降到最低限度，并對(duì)結(jié)果的誤差大小作出準(zhǔn)確的估計(jì)，以達(dá)到研究高效的目的。醫(yī)學(xué)科研設(shè)計(jì)的內(nèi)容大致包括：(1)確立科研目的和理論假說(shuō)；(2)確立研究設(shè)計(jì)方案；(3)選擇研究對(duì)象；(4)估算適合的樣本量；(5)設(shè)立安全和正確的措施；(6)確定研究的觀察指標(biāo)和觀察期限；(7)確定正確的資料分析方法；(8)采取嚴(yán)格的質(zhì)量保證措施。前瞻性研究設(shè)計(jì)應(yīng)遵循隨機(jī)、盲法、重復(fù)和對(duì)照原則。測(cè)量就是研究者使用科學(xué)的方法和技術(shù)來(lái)發(fā)現(xiàn)和度量發(fā)生在環(huán)境中及動(dòng)物或人體中的某些效應(yīng)。測(cè)量應(yīng)具有真實(shí)性，即測(cè)量結(jié)果與所測(cè)量事物真實(shí)情況的符合程度；還要有可靠性，即重復(fù)測(cè)量的結(jié)果具有一致性。評(píng)價(jià)就是對(duì)實(shí)驗(yàn)及其臨床意義的評(píng)價(jià)，包括研究結(jié)果的統(tǒng)計(jì)分析和評(píng)價(jià)、研究結(jié)果的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)和衛(wèi)生項(xiàng)目的綜合評(píng)價(jià)等。在涉及動(dòng)物或人體試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)該遵循倫理學(xué)規(guī)定，尤其在涉及人體試驗(yàn)應(yīng)該有知情同意書。

臨床研究要遵循“循證醫(yī)學(xué)(evidence-based medicine)”的原則，循證醫(yī)學(xué)的基本精神是“慎重、準(zhǔn)確和明智地依據(jù)所能獲得的最好研究結(jié)果，作出處理患者的決策”。強(qiáng)調(diào)從有計(jì)劃的試驗(yàn)和大組病例的結(jié)局研究等方面獲得“證據(jù)”，按邏輯思維方法吸收和同化有關(guān)事實(shí)，理順其相互關(guān)系，綜合衡量各種概念和學(xué)說(shuō)，以延伸、推用于各種特殊情況的處理，其方法則包括系統(tǒng)綜述、綜合分析(Meta分析)和醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)等，在此基礎(chǔ)上形成正確指導(dǎo)臨床實(shí)踐的原則。

胃癌的基礎(chǔ)研究則以發(fā)病機(jī)制、新的治療方法等為重點(diǎn)，是以“循因醫(yī)學(xué)(mechanism-based medicine)”為主，注重其機(jī)制，從機(jī)制中尋找預(yù)防、診斷和治療的新方法、新技術(shù)和新藥物，近年來(lái)新興的分子靶向治療、抗體治療、免疫治療等都得益于循因醫(yī)學(xué)研究成果。

胃癌是一種系統(tǒng)性疾病，單憑一個(gè)學(xué)科難以達(dá)到提高胃癌患者總體生存率的目的，多學(xué)科合作，組建學(xué)科群，多學(xué)科診療模式(multiple disciplinary team，MDT)可以遵循胃癌的生物學(xué)行為而采取“個(gè)體化”治療，并在以外科手術(shù)為基礎(chǔ)的多種治療方法優(yōu)化組合，延長(zhǎng)患者生存期與改善患者生活質(zhì)量合理兼顧。這就需要跨學(xué)科、跨專業(yè)的協(xié)作攻關(guān)推動(dòng)胃癌綜合治療的專業(yè)化發(fā)展。

同樣，在胃癌的基礎(chǔ)研究方面，也需要多學(xué)科交叉融合，諸如物理學(xué)、化學(xué)、分子生物學(xué)、免疫學(xué)、藥學(xué)、工程學(xué)等學(xué)科的思路和技術(shù)應(yīng)用于胃癌的發(fā)生發(fā)展機(jī)制、新藥研發(fā)、新技術(shù)開發(fā)等，系統(tǒng)生物學(xué)是在細(xì)胞、組織、器官和生物體整體水平研究結(jié)構(gòu)和功能各異的各種分子及其相互作用，并通過(guò)計(jì)算生物學(xué)來(lái)定量描述和預(yù)測(cè)生物功能、表型和行為。系統(tǒng)生物學(xué)可以在基因組信息的基礎(chǔ)上完成由生命密碼到生命過(guò)程的研究，這是一個(gè)逐步整合的過(guò)程，由生物體內(nèi)各種分子的鑒別及其相互作用的研究到途徑、網(wǎng)絡(luò)、模塊，最終完成整個(gè)生命活動(dòng)的路線圖。系統(tǒng)生物學(xué)的目標(biāo)就是要得到一個(gè)理想的模型，使其理論預(yù)測(cè)能夠反映出生物系統(tǒng)的真實(shí)性。

基礎(chǔ)研究與臨床研究的緊密結(jié)合，加強(qiáng)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，臨床觀察到的一些重要現(xiàn)象和問(wèn)題正是基礎(chǔ)研究的立項(xiàng)依據(jù)；而基礎(chǔ)研究的成果反過(guò)來(lái)又能幫助臨床解釋一些問(wèn)題和現(xiàn)象，并依據(jù)這些基礎(chǔ)理論建立或修正診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療方案。臨床研究使基礎(chǔ)研究更有目的，而基礎(chǔ)研究成果的應(yīng)用又促進(jìn)了臨床研究的發(fā)展，臨床應(yīng)用的結(jié)果會(huì)對(duì)基礎(chǔ)研究提出更高、更合理的要求。

近年來(lái)，業(yè)界提出“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”概念，就是依據(jù)個(gè)體的差異(遺傳與環(huán)境)制定相應(yīng)的疾病預(yù)防和治療方案(the right treatment at the right time for the right patient)，也就是應(yīng)用生命組學(xué)技術(shù)，大規(guī)模人群隊(duì)列研究，臨床大數(shù)據(jù)資源整合、儲(chǔ)存、利用與共享平臺(tái)建設(shè)，對(duì)惡性腫瘤、心腦血管疾病、代謝性疾病、呼吸疾病、免疫性疾病、精神神經(jīng)疾病和罕見病精準(zhǔn)防治、個(gè)體化精準(zhǔn)用藥研究等，概括起來(lái)就是多組學(xué)檢測(cè)結(jié)合生物信息學(xué)分析，基因組測(cè)序結(jié)合大數(shù)據(jù)分析，以達(dá)到精準(zhǔn)的個(gè)體化的預(yù)防與治療。推進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在胃癌上的應(yīng)用，需要在如下方面做出研究：(1)胃癌的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)與早期診斷；(2)精準(zhǔn)的分子分型與分子靶向治療；(3)胃癌的個(gè)體化綜合治療(手術(shù)、化療、放療及免疫治療等)；(4)胃癌的預(yù)后、治療應(yīng)答、耐藥、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的檢測(cè)等。

觀察并凝聚臨床問(wèn)題，加強(qiáng)基礎(chǔ)與臨床研究，循證醫(yī)學(xué)與循因醫(yī)學(xué)研究并舉，經(jīng)多學(xué)科交叉融合，多學(xué)科聯(lián)合攻關(guān)，注重基礎(chǔ)研究向臨床轉(zhuǎn)化，一定能夠不斷提高我國(guó)胃癌的診治水平，提高胃癌患者的總體生存率，改善胃癌患者的生存質(zhì)量。