克氏綜合征伴乳腺癌患者的血清FSH、LH 水平及臨床意義△

李敏，童芳芳

潛江市中心醫(yī)院檢驗科，湖北 潛江 433100

克氏綜合征是臨床中常見的一種染色體疾病，以XXY型最為多見，約占80%[1]。相關(guān)研究報道，克氏綜合征是乳腺癌發(fā)病的獨立危險因素，克氏綜合征患者發(fā)生乳腺癌的風險為正常人群的4～30倍[2]。另有研究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)前乳腺癌患者的血清促卵泡激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）水平與人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）表達情況密切相關(guān)，血清FSH水平較高的乳腺癌患者的HER2陽性表達率較高，且高水平的FSH與血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）濃度升高也有直接關(guān)聯(lián)[3]。另有研究認為，乳腺上皮細胞中FSH聚集，與正常乳腺組織相比，F(xiàn)SH在良性乳腺腫瘤組織和乳腺癌組織中的表達水平更高[4]。有研究提示高水平的FSH/促卵泡激素受體（follicle-stimulating hormone receptor，F(xiàn)SHR）可能是克氏綜合征患者發(fā)生乳腺癌的致病因素[5]。本研究探討克氏綜合征患者及染色體核型正常男性的血清FSH、黃體生成素（luteinizing hormone，LH）水平，旨在分析血清FSH、LH水平與克氏綜合征患者伴發(fā)乳腺癌的關(guān)系，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年1月至2018年1月潛江市中心醫(yī)院收治的克氏綜合征患者。納入標準[6]：以性功能障礙或不育為主訴，睪丸體積小于5 ml，精液分析為少精或無精，經(jīng)外周血染色體核型分析后確診為克氏綜合征；無其他內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病。排除標準：入院前3個月內(nèi)接受了激素類藥物治療的患者；嵌合型或變異型及其他類型的克氏綜合征患者。依據(jù)納入和排除標準，本研究共納入23例克氏綜合征患者。依據(jù)是否伴發(fā)乳腺癌將患者分為A組和B組，A組為克氏綜合征未伴發(fā)乳腺癌患者（n=13），B組為克氏綜合征伴乳腺癌患者（n=10）。選擇同期于潛江市中心醫(yī)院進行門診體檢的染色體核型為46，XY的男性作為C組（n=20例）。3組研究對象的年齡、體重指數(shù)、吸煙情況、飲酒情況、基礎(chǔ)疾病臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。

表1 3組研究對象的臨床特征

1.2 檢測方法

1.2.1 染色體核型分析 常規(guī)制片及G顯帶染色，采用Leica Karyo核型分析軟件對染色體核型進行分析，每例患者計數(shù)60個細胞，隨機抽取5個細胞分析核型。

1.2.2 性激素水平檢測 收集研究對象的清晨空腹靜脈血，采用羅氏Cobas e601型全自動化學發(fā)光儀檢測血清FSH、LH水平。所有試劑盒均購自羅氏診斷產(chǎn)品（上海）有限公司，操作步驟嚴格按照說明書進行。

1.2.3 雌激素受體、孕激素受體、HER2表達水平檢測 收集B組（克氏綜合征伴乳腺癌）患者的乳腺癌組織，采用免疫組化法檢測雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）表達水平，采用熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）法檢測HER2表達水平。免疫組化試劑盒購自北京中山生物技術(shù)有限公司，F(xiàn)ISH檢測試劑盒購自北京金菩嘉醫(yī)療科技有限公司。ER陽性表達指腫瘤細胞中棕黃色顆粒的比例超過20%，PR陽性表達指腫瘤細胞中黃色或棕黃色顆粒的比例超過30%，HER2陽性表達指超過30%的腫瘤細胞呈現(xiàn)強的、完整的細胞膜棕褐色著色。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用方差分析，多組間兩兩比較采用q檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 克氏綜合征患者的染色體核型

A組和B組克氏綜合征患者的染色體核型比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。（表2）

表2 A組和B組克氏綜合征患者的染色體核型

2.2 血清FSH、LH水平的比較

3組研究對象的血清FSH、LH水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。A組和B組患者的血清FSH、LH水平均高于C組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；B組患者的血清FSH水平高于A組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。（表3）

表3 3組研究對象血清FSH、LH水平的比較（IU/L，±s）

表3 3組研究對象血清FSH、LH水平的比較（IU/L，±s）

注：a與C組比較，P＜0.05；b與A組比較，P＜0.05

組別FSHLH A組（n=13）26.07±3.23a20.83±4.81a B組（n=10）63.12±8.25a b26.03±5.98a C組（n=20）8.09±2.296.62±1.69 F值482.20693.462 P值0.0000.000

2.3 不同ER、PR、HER2表達情況的克氏綜合征伴乳腺癌患者血清FSH、LH 水平的比較

HER2陽性克氏綜合征伴乳腺癌患者的血清FSH水平高于HER2陰性患者，差異有統(tǒng)計學意義（t=2.524，P＜0.05）；不同ER、PR表達情況的克氏綜合征伴乳腺癌患者的血清FSH水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。不同ER、PR、HER2表達情況的克氏綜合征伴乳腺癌患者的血清LH水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。（表4）

表4 不同ER、PR、HER2表達情況的克氏綜合征伴乳腺癌患者的血清FSH、LH水平（n=10）

3 討論

克氏綜合征是男性不育的主要遺傳學因素之一，目前臨床上主要研究此類患者的生育障礙，對于因性激素水平異常引起乳腺癌、代謝綜合征、骨代謝異常、糖尿病等并發(fā)癥的研究較少[7-8]。目前臨床中通過激素水平對女性乳腺疾病的研究較為成熟，但缺乏在男性尤其是克氏綜合征患者中的系統(tǒng)報道[9-10]。FSH、LH屬于糖蛋白激素家族成員，可通過特異性FSHR發(fā)揮作用。既往研究認為，F(xiàn)SHR僅在女性卵巢顆粒細胞及男性睪丸支持細胞中表達，可促進粒層細胞的增殖和分化，并且產(chǎn)生特定的類固醇激素（如雌激素）[11-12]。近年來有研究證實，F(xiàn)SHR不僅在卵巢顆粒細胞、睪丸支持細胞中表達，還可在前列腺、卵巢表面上皮、子宮內(nèi)膜等其他組織中表達，并且在腫瘤細胞中的表達水平較正常細胞中高[13-14]。蛋白水平的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)SHR的表達水平在正常卵巢上皮、良性卵巢腫瘤、低度惡性卵巢腫瘤及侵襲性卵巢腫瘤中呈逐漸升高的趨勢[15]。為探究FSHR在腫瘤進展中的作用，有學者檢測了FSHR在永生化的卵巢表面上皮細胞中的表達情況，結(jié)果顯示，過表達FSHR的細胞系中表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、HER2/neu和c-myc基因表達水平較高并且持續(xù)性地激活胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）1/2，其細胞增殖率較對照組（未轉(zhuǎn)染FSHR的細胞系）高[16]。

克氏綜合征患者性激素改變是該病的臨床特征之一，其中以FSH、LH升高為主。高水平的FSH在克氏綜合征患者發(fā)生乳腺癌中可能發(fā)揮一定的作用，原因可能是FSH由垂體分泌，機體FSH水平較低時，可抑制乳腺癌細胞生長，機體FSH水平升高時，可促進乳腺癌細胞生長，但其具體作用機制尚需進一步研究證實?？耸暇C合征患者睪丸間質(zhì)細胞受損，使血清睪酮（testosterone，T）水平降低，并抑制垂體促性腺激素的負反饋，使血清FSH水平升高。臨床研究發(fā)現(xiàn)，克氏綜合征患者伴有不同程度的曲精管硬化，從而減少抑制素分泌，抑制FSH負反饋，使血清FSH升高[17]。此外，克氏綜合征患者的血清雌二醇水平升高，使雌二醇與T的比例增加，雌二醇水平升高可能與男性乳腺增生有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，A組（克氏綜合征未伴發(fā)乳腺癌）和B組（克氏綜合征伴乳腺癌）患者的血清FSH、LH水平均高于C組（染色體核型正常的男性），B組患者的血清FSH水平高于A組，說明克氏綜合征伴乳腺癌患者的血清FSH水平較高，通過檢測克氏綜合征伴乳腺癌患者的血清FSH水平，可在一定程度上了解患者預后，以指導臨床治療。本研究進一步分析不同ER、PR、HER2表達情況的克氏綜合征伴乳腺癌患者的血清FSH、LH水平，結(jié)果顯示，HER2陽性的克氏綜合征伴乳腺癌患者的血清FSH水平高于HER2陰性的患者，表明克氏綜合征伴乳腺癌患者的血清FSH水平可能與HER2表達情況有關(guān)。

綜上所述，克氏綜合征伴乳腺癌患者的血清FSH水平較高，且其血清FSH水平可能與HER2表達情況有關(guān)，臨床醫(yī)師可通過檢測患者的血清FSH水平，增加對病情的了解，對評估預后具有重要意義。