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    新《藥品管理法》背景下我國MAH制度實(shí)施難點(diǎn)探究

    2019-12-19 01:14:22楊睿雅賈國舒通訊作者梁毅
    中國食品藥品監(jiān)管 2019年10期
    關(guān)鍵詞:委托方持有人委托

    文/楊睿雅 賈國舒 通訊作者/梁毅

    藥品上市許可持有人(Marketing Authorization Holder,MAH)制度是國際普遍實(shí)行的、將上市許可與生產(chǎn)許可分離的管理模式。該制度打破了我國一直以來藥品批準(zhǔn)文號只頒給有對應(yīng)生產(chǎn)條件藥品生產(chǎn)企業(yè)的模式,上市許可與生產(chǎn)許可的獨(dú)立使得藥企或藥品研制機(jī)構(gòu)等都可成為持有人,藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性均由持有人對公眾負(fù)責(zé)。MAH制度在促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新、提高產(chǎn)能利用率等方面起到了積極的作用,但制度變遷在帶來收益的同時(shí)也一定存在著成本,推行MAH制度的成本主要表現(xiàn)為適應(yīng)成本和脫序成本[1]。這種制度成本在實(shí)踐中即是實(shí)施難點(diǎn),會在一定程度上影響制度的推行。

    一、我國MAH制度的引入

    MAH制度在我國已有多年的討論和研究。2015年8月我國明確擬開展MAH制度試點(diǎn)工作,隨后決定在北京、天津、河北等10 ?。ㄊ校╅_展MAH制度試點(diǎn)。2016年6月6日,《藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)方案》出臺,從試點(diǎn)內(nèi)容、范圍、各主體條件、義務(wù)及責(zé)任、申請方式、監(jiān)督管理等方面進(jìn)行了說明。2018年10月,國家決定延長MAH制度試點(diǎn)期,時(shí)長為1年。2019年8月26日,新修訂的《中華人民共和國藥品管理法》(簡稱“新《藥品管理法》”,下同)經(jīng)十三屆全國人大常委會第十二次會議表決通過,明確建立MAH制度,對MAH制度做出了明晰、規(guī)范的要求。

    二、新《藥品管理法》關(guān)于MAH制度的規(guī)定

    新《藥品管理法》從上市許可持有人的主體資格、持有人的權(quán)利與義務(wù)、持有人的法律責(zé)任三個(gè)方面對MAH制度做出了規(guī)定。

    首先,新《藥品管理法》明確了我國的上市許可持有人為取得藥品注冊證書的企業(yè)或者藥品研制機(jī)構(gòu)等,持有人的法定代表人、主要負(fù)責(zé)人對藥品質(zhì)量全面負(fù)責(zé),科研人員被排除在主體范圍之外。

    其次,新法對持有人的權(quán)利與義務(wù)做出了詳細(xì)規(guī)定,主要可概括為:要求持有人建立質(zhì)量保證體系并配備專門人員;持有人在允許的藥品范圍內(nèi)委托生產(chǎn)藥品的,應(yīng)與受托生產(chǎn)企業(yè)簽訂委托協(xié)議和質(zhì)量協(xié)議;持有人需建立藥品上市放行規(guī)程,產(chǎn)品經(jīng)質(zhì)量受權(quán)人簽字后方可放行;持有人委托銷售、儲存、運(yùn)輸藥品的,需與受托方簽訂委托協(xié)議,全面評估和監(jiān)督受托方;持有人應(yīng)建立藥品追溯制度和年度報(bào)告制度;允許持有人轉(zhuǎn)讓藥品上市許可;持有人應(yīng)制定藥品上市后風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃;持有人需對藥品生產(chǎn)過程中的變更進(jìn)行全面的評估和驗(yàn)證;持有人需開展藥品上市后不良反應(yīng)監(jiān)測,定期開展上市后評價(jià)等。也就是說,持有人應(yīng)對藥品的非臨床研究、臨床試驗(yàn)、生產(chǎn)經(jīng)營、上市后研究、不良反應(yīng)監(jiān)測及報(bào)告與處理等全周期負(fù)責(zé)。

    此外,新法明確了持有人的法律責(zé)任,根據(jù)違法行為及其情節(jié)輕重,對持有人處以行政處罰、民事處罰或刑事處罰。其中,用藥者損害的賠償問題實(shí)行首負(fù)責(zé)任制,先行賠付,先行賠付后,可以依法追償。

    三、我國MAH制度的實(shí)施難點(diǎn)

    MAH制度的實(shí)施是我國藥品監(jiān)管的重大改革,它將研究型主體的責(zé)任首次從研發(fā)環(huán)節(jié)擴(kuò)展至藥品生命全周期,改變了藥品生產(chǎn)企業(yè)在藥品生命周期中的地位。筆者對制度設(shè)計(jì)本身和配套管理制度兩個(gè)方面進(jìn)行研究,分析新法背景下我國MAH制度的實(shí)施難點(diǎn)。

    1.制度銜接潛在的問題

    1.1 非生產(chǎn)企業(yè)MAH對藥品全生命周期的管理執(zhí)行力面臨挑戰(zhàn)

    根據(jù)新法要求,持有人需建立藥品質(zhì)量保證體系,配備專門人員獨(dú)立負(fù)責(zé)藥品質(zhì)量管理。我國的非生產(chǎn)企業(yè)MAH長期未有這方面的鍛煉,具有知識、思維、經(jīng)驗(yàn)和人員等局限,配備什么樣的人員、需要多少人員、如何進(jìn)行管理及資金配置等問題都會給持有人帶來較大的挑戰(zhàn)。由此導(dǎo)致合作伙伴的選擇、委托生產(chǎn)階段的管理和上市后階段的安全管理存在較大風(fēng)險(xiǎn)。持有人能否適應(yīng)這種角色的重大轉(zhuǎn)變?nèi)源嬉伞?/p>

    委托方在對合作伙伴進(jìn)行選擇時(shí)需考慮多種因素進(jìn)行綜合評估。以對生產(chǎn)企業(yè)的評估為例,委托方會對生產(chǎn)企業(yè)的商譽(yù)、生產(chǎn)和技術(shù)能力、法規(guī)和質(zhì)量、服務(wù)能力等進(jìn)行綜合打分,選出最合適的合作伙伴。這項(xiàng)工作對于具備生產(chǎn)能力的藥企和大型研發(fā)公司來說難度不大,但是對于沒有相應(yīng)條件和經(jīng)驗(yàn)的研發(fā)機(jī)構(gòu)等來說并非易事。

    在藥品的委托生產(chǎn)階段,委托生產(chǎn)的條件與MAH制度實(shí)施之前相比發(fā)生了較大的變化。一是委托方主體的變化。即在MAH制度下,委托方擴(kuò)大到了非生產(chǎn)企業(yè)。二是委托方能力的變化。藥品生產(chǎn)企業(yè)之間的委托生產(chǎn),其主要優(yōu)勢在于容易實(shí)現(xiàn)對委托生產(chǎn)的質(zhì)量管理。由于委托方和受托方同為藥品生產(chǎn)企業(yè),專業(yè)銜接性較好,委托方能對受托方實(shí)施有力的指導(dǎo)與監(jiān)督,也減少了義務(wù)不履行等情況發(fā)生的概率。而在MAH制度下,根據(jù)羅雅雙等[2]所做的上海市藥品生產(chǎn)企業(yè)視角下MAH制度相關(guān)調(diào)查,52.2%的被調(diào)查企業(yè)認(rèn)為MAH制度的實(shí)施障礙在于“對于委托生產(chǎn)方難以形成有效監(jiān)管,藥品質(zhì)量難以保證”。GMP作為藥品生產(chǎn)的重要管理規(guī)范,具有特殊性和專業(yè)性,筆者認(rèn)為,這是藥品委托生產(chǎn)區(qū)別于一般商品委托生產(chǎn)的關(guān)鍵點(diǎn)所在。非生產(chǎn)企業(yè)MAH往往缺乏這方面的專業(yè)知識與訓(xùn)練,在對受托方的選擇上以及對于生產(chǎn)過程的監(jiān)督上存在能力不足的風(fēng)險(xiǎn)。三是銜接階段的變化。在MAH制度推行之前,委托生產(chǎn)只涉及生產(chǎn)階段內(nèi)的銜接與過渡,相對來說雙方對話容易,需要關(guān)注生產(chǎn)設(shè)備名稱、型號、技術(shù)參數(shù)等因素的匹配與銜接等,即主要為變更管理。這一點(diǎn)在我國《藥品委托生產(chǎn)申報(bào)資料要求及其說明》[3]中可以看出。其中要求提供委托方對受托方的生產(chǎn)條件、技術(shù)水平和質(zhì)量管理情況的考核報(bào)告,考核報(bào)告的內(nèi)容著重于強(qiáng)調(diào)委托雙方生產(chǎn)能力的對比分析、產(chǎn)品質(zhì)量的一致性分析等。而在MAH制度下,對于無生產(chǎn)能力的持有人,委托生產(chǎn)涉及的是藥品研發(fā)與生產(chǎn)兩個(gè)不同階段的銜接。一個(gè)藥品從實(shí)驗(yàn)室小試到中試放大再到注冊批生產(chǎn),工藝一般會不斷地進(jìn)行改進(jìn),即使是注冊批的生產(chǎn)也不一定與商業(yè)化大生產(chǎn)完全相同,可能還會存在一些問題。往往持有人對產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的認(rèn)識和理解限于研發(fā)規(guī)模[4]。因此該制度下并不是生產(chǎn)企業(yè)間變更管理的問題,而是要重點(diǎn)考慮研發(fā)如何與生產(chǎn)協(xié)調(diào),注重持有人與生產(chǎn)企業(yè)的溝通。由此可見,MAH制度之下的委托生產(chǎn)存在較大的風(fēng)險(xiǎn)隱患。FDA在1994~2006年間對154間工廠的檢查數(shù)據(jù)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),委托生產(chǎn)的藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)要顯著高于持有人自行生產(chǎn)[5]。

    在藥品上市后階段,主要涉及藥品的流通質(zhì)量管理、上市后監(jiān)測、風(fēng)險(xiǎn)管理、批準(zhǔn)后的研究等。在MAH實(shí)行之前,與此相關(guān)的主體主要是藥品生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營企業(yè)、物流配送企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)等。而在MAH制度下,持有人成為上市后階段的責(zé)任主體。持有人若不是自行銷售產(chǎn)品,需與合作伙伴就藥物警戒制度、產(chǎn)品質(zhì)量管理與追溯制度、文件管理制度、應(yīng)急處置制度等建立良好的溝通協(xié)調(diào)機(jī)制和責(zé)任分配,并加強(qiáng)日常管理。我國的藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)、生產(chǎn)企業(yè)、流通企業(yè)等對于上述問題的認(rèn)識和理解不同,管理水平存在差異,非生產(chǎn)企業(yè)MAH相較生產(chǎn)企業(yè)和流通企業(yè)來說經(jīng)驗(yàn)不足,執(zhí)行力弱。新法要求持有人對合作伙伴進(jìn)行評估并持續(xù)監(jiān)督,這對于持有人來說無論是人員機(jī)構(gòu)配備上還是技術(shù)水平上或是資金實(shí)力上都是不小的挑戰(zhàn)。

    1.2 非生產(chǎn)企業(yè)MAH的風(fēng)險(xiǎn)承擔(dān)和抵償能力不足

    我國的醫(yī)藥研發(fā)機(jī)構(gòu)在規(guī)模、實(shí)力、研發(fā)經(jīng)費(fèi)等方面與國外相比差距較大,根據(jù)任瑜等對2014年8月至2015年8月間申請 1.1 類化學(xué)藥品注冊的非生產(chǎn)企業(yè)的研究[6],非生產(chǎn)企業(yè)的性質(zhì)基本為有限公司,注冊資本從百萬元到億元不等,一旦發(fā)生賠償事件,股東對公司負(fù)債只基于其出資承擔(dān)有限責(zé)任,因此當(dāng)面臨巨額賠償時(shí),受害者可能無法得到應(yīng)有的賠償數(shù)額。目前我國MAH保險(xiǎn)的出現(xiàn)在一定程度上能夠緩解上述不足,幫助持有人分擔(dān)風(fēng)險(xiǎn),但仍存在很多問題,我國的藥害救濟(jì)制度需進(jìn)一步完善。

    1.3 委托生產(chǎn)導(dǎo)致知識產(chǎn)權(quán)糾紛的問題

    新法規(guī)定,持有人可以委托生產(chǎn)藥品。實(shí)操中,受委托方需要得到委托方提供的產(chǎn)品技術(shù)信息才能夠進(jìn)行委托生產(chǎn),在必要的情況下還要接受委托方的培訓(xùn)及技術(shù)指導(dǎo),因此委托生產(chǎn)過程的技術(shù)泄露是不可避免的,受委托方或其他技術(shù)秘密知情人基于掌握的技術(shù)秘密,可能衍生出新的技術(shù)成果。另外,前文討論了研發(fā)與生產(chǎn)階段的銜接問題,在產(chǎn)品上市之前,基于持有人自身?xiàng)l件的限制,其可能需要與受托生產(chǎn)企業(yè)合作完成商業(yè)化生產(chǎn)的探索工作。這兩種情況下所產(chǎn)生的技術(shù)成果,在雙方?jīng)]有事先約定條款的情況下,受委托方可能自行申請專利,給委托方帶來損失。

    對于雙方合作完成的技術(shù)成果,受委托方搶先獨(dú)自申報(bào)專利會直接導(dǎo)致持有人權(quán)益受損;而對于衍生性技術(shù)成果的專利,存在改進(jìn)專利技術(shù)是否侵權(quán)的問題。一般來說需要將原專利技術(shù)與改進(jìn)專利技術(shù)拆分成一個(gè)個(gè)的技術(shù)特征點(diǎn)進(jìn)行比對分析,判斷時(shí)適用全面覆蓋原則和等同原則[7]。若判斷為侵權(quán),持有人可以及時(shí)止損,但仍要不可避免地耗費(fèi)一定的精力、時(shí)間和資金;若改進(jìn)專利技術(shù)成立,則該專利的專利權(quán)人將獨(dú)享改進(jìn)專利帶來的收益,而醫(yī)藥行業(yè)作為高新技術(shù)行業(yè),這對持有人造成的潛在損失是不可估量的。

    1.4 受托生產(chǎn)企業(yè)保障產(chǎn)品質(zhì)量的動力存在下降風(fēng)險(xiǎn)

    在MAH制度未推行之前,藥品批準(zhǔn)文號由生產(chǎn)企業(yè)持有,即其生產(chǎn)的是自己持有的產(chǎn)品,收益也都屬于自身,這種情況下生產(chǎn)企業(yè)不履行義務(wù)的可能性較?。ó?dāng)然,存在部分生產(chǎn)企業(yè)為節(jié)約成本等目的不遵守規(guī)范的情況),另外,雖有委托生產(chǎn)的情況出現(xiàn),但由于委托方也是生產(chǎn)企業(yè),有能力對受托方實(shí)施有效監(jiān)督,也減少了不履行義務(wù)的情況發(fā)生的概率;而MAH制度推行后,生產(chǎn)企業(yè)角色轉(zhuǎn)變,受托生產(chǎn)企業(yè)僅是負(fù)責(zé)生產(chǎn),獲得委托費(fèi)用,因此其往往會認(rèn)為該產(chǎn)品與自身無關(guān)而“另眼相看”,疏于對生產(chǎn)質(zhì)量的管理或產(chǎn)生其他不負(fù)責(zé)任的心態(tài),積極性和主動性會有所降低[8]。其實(shí)兩個(gè)主體間的委托生產(chǎn)關(guān)系并不是十分牢靠的,委托方與受托方之間除了利益,能夠維系其關(guān)系的紐帶非常脆弱,這在市場約束機(jī)制不健全、企業(yè)誠信體系薄弱、競爭不充分的行業(yè)更為嚴(yán)重。此外,目前我國藥企質(zhì)量管理的意識水平較低,部分企業(yè)未形成質(zhì)量文化,造假問題等仍然存在。

    藥物警戒分為上市前警戒和上市后警戒,除了藥品不良反應(yīng)外,還包括其他問題,涉及臨床可能發(fā)生的任何藥源性損害,包括低于法定標(biāo)準(zhǔn)和有缺陷的藥品,藥物與化合物、藥物及食物的相互作用等。

    2.配套管理制度仍需完善

    2.1 藥品質(zhì)量受權(quán)人制度有待完善

    根據(jù)新法要求,持有人需建立藥品上市放行規(guī)程,對藥品生產(chǎn)企業(yè)出廠放行的藥品進(jìn)行審核,經(jīng)質(zhì)量受權(quán)人簽字后方可放行。由此可見,持有人需配備自己的質(zhì)量受權(quán)人。

    質(zhì)量受權(quán)人(QP)制度在1975年由歐洲共同體提出,后隨著QP的職業(yè)化發(fā)展,歐盟出現(xiàn)了企業(yè)外聘第三方的職業(yè)QP, 即在企業(yè)生產(chǎn)與質(zhì)量部門之外, 設(shè)立第三方的監(jiān)控體系[9],QP個(gè)人擁有職業(yè)資格認(rèn)證。我國目前沒有建立職業(yè)QP制度,目前的QP大致可分為3種,一般都來自企業(yè)內(nèi)部,其模式各有利弊[10]。與我國現(xiàn)行QP制度相比,歐盟的職業(yè)QP制度具有如下優(yōu)勢:申請選拔注冊程序規(guī)范,資格認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)清晰、獨(dú)立性不受干擾、流動性好(多點(diǎn)執(zhí)業(yè))、效率高、法律責(zé)任界定清晰、繼續(xù)教育體系完備等。我國現(xiàn)有的非職業(yè)性質(zhì)的QP難以協(xié)助持有人,特別是非生產(chǎn)企業(yè)型持有人。

    2.2 藥物警戒制度有待完善

    新法要求持有人監(jiān)測和報(bào)告藥品不良反應(yīng)。我國目前ADR報(bào)告的問題很多,有數(shù)據(jù)顯示醫(yī)療機(jī)構(gòu)是報(bào)告的主要來源,而很多企業(yè)因?yàn)檎J(rèn)識不到位、理解有偏差、體系不健全、人員配備不足等ADR報(bào)告數(shù)量占比很少[11]。MAH制度的推行明確了持有人的安全主體責(zé)任,這將有助于我國藥物不良反應(yīng)監(jiān)測與報(bào)告制度的完善,但就具體實(shí)行來說,持有人缺少相關(guān)的指導(dǎo)性文件的幫助。在MAH制度試點(diǎn)開始之后,國家發(fā)布了《個(gè)例藥品不良反應(yīng)收集和報(bào)告指導(dǎo)原則》,在對ADR監(jiān)測與報(bào)告最基礎(chǔ)的環(huán)節(jié)——個(gè)例不良反應(yīng)的收集方面能夠給持有人一定的指導(dǎo),但在信號管理、風(fēng)險(xiǎn)管理等問題上持有人仍缺少相關(guān)參考和指導(dǎo)。另外,我國目前的ADR溝通渠道與溝通橋梁欠缺。在上述指導(dǎo)原則中要求持有人指派醫(yī)藥代表與醫(yī)生進(jìn)行溝通,全面收集信息,但從實(shí)際情況來看,部分地區(qū)為加強(qiáng)衛(wèi)生系統(tǒng)作風(fēng)建設(shè),禁止醫(yī)藥代表進(jìn)入醫(yī)院重點(diǎn)業(yè)務(wù)區(qū)域,這為ADR的收集帶來很大困難[11]。

    藥害事故可以分為兩種,一種是因藥品缺陷造成的藥害事故,另一種是因藥品不良反應(yīng)導(dǎo)致的藥害事故。

    我國目前的藥物警戒體系并不健全,藥物警戒的重點(diǎn)還停留在ADR監(jiān)測與報(bào)告階段。事實(shí)上藥物警戒分為上市前警戒和上市后警戒,除了藥品不良反應(yīng)外,還包括其他問題,涉及臨床可能發(fā)生的任何藥源性損害,包括低于法定標(biāo)準(zhǔn)和有缺陷的藥品,藥物與化合物、藥物及食物的相互作用等。例如用藥失誤;缺乏療效的報(bào)告;藥品用于無充分科學(xué)依據(jù)并未經(jīng)核準(zhǔn)的適應(yīng)證;急性與慢性中毒病例報(bào)告;藥物相關(guān)死亡率的評價(jià);藥物濫用與誤用等[12]。在上述指導(dǎo)原則中提及持有人的報(bào)告范圍還包括因藥品質(zhì)量問題引起的或者可能與超適應(yīng)證用藥、超劑量用藥、禁忌證用藥等相關(guān)的有害反應(yīng),這反映出我國對藥物警戒的認(rèn)識正在逐步超越藥品不良反應(yīng)向真正的藥物警戒拓展,但我國藥物警戒的體系仍需要很長一段時(shí)間的發(fā)展。

    2.3 藥品不良反應(yīng)救濟(jì)機(jī)制有待建立

    藥害事故可以分為兩種,一種是因藥品缺陷造成的藥害事故,另一種是因藥品不良反應(yīng)導(dǎo)致的藥害事故[13]。所謂藥品缺陷是指藥品具有不合理的危險(xiǎn),依據(jù)我國《產(chǎn)品質(zhì)量法》《侵權(quán)責(zé)任法》《藥品管理法》等法律法規(guī),持有人需承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任,給予受害者賠償;而對于藥品不良反應(yīng)導(dǎo)致的藥害事故,由于藥品不良反應(yīng)是藥品投入流通時(shí)現(xiàn)有科學(xué)技術(shù)水平無法發(fā)現(xiàn)的特殊“缺陷”,因此根據(jù)我國現(xiàn)有法律法規(guī),受害者很難得到賠償。而且,筆者認(rèn)為在第二種情況下全部由持有人進(jìn)行賠償也有失公允,還會為其造成沉重負(fù)擔(dān)。我國目前司法實(shí)踐中有關(guān)藥品不良反應(yīng)的訴訟,或被駁回,或只能依據(jù)“公平責(zé)任原則”由各方分?jǐn)傌?zé)任[13]。

    前文已述,在MAH制度下持有人的風(fēng)險(xiǎn)承擔(dān)和補(bǔ)償能力面臨挑戰(zhàn),而MAH制度實(shí)施的初衷是為鼓勵創(chuàng)新,過重或不合理的賠償將遏制我國MAH制度的發(fā)展。因此,對于由藥品不良反應(yīng)導(dǎo)致的藥害事故,需建立藥品不良反應(yīng)救濟(jì)機(jī)制以達(dá)到持有人和受害者之間的利益平衡。我國目前沒有出臺藥品不良反應(yīng)救濟(jì)法,對于藥品不良反應(yīng)的救濟(jì)模式也處于探索階段,這對我國MAH制度的發(fā)展不利。

    四、討論

    我國MAH制度的背景環(huán)境與歐美日等國不同,我國醫(yī)藥企業(yè)的規(guī)模、水平參差不齊,質(zhì)量管理理念、企業(yè)誠信意識較為薄弱;藥品研發(fā)主體在技術(shù)、人員、物資等實(shí)力方面不及國外研發(fā)主體,對藥品全生命周期的管理經(jīng)驗(yàn)缺乏;職業(yè)QP制度、藥物警戒制度、藥品不良反應(yīng)救濟(jì)機(jī)制等配套制度和法律法規(guī)體系有待建立和完善。在這樣的制度背景環(huán)境下,形成了我國MAH制度實(shí)施的種種難點(diǎn)。新《藥品管理法》明確了MAH制度在我國藥品管理中的地位,但由于目前該制度在我國試點(diǎn)僅有4年,而藥品從研發(fā)到上市周期普遍較長,因此許多問題還有待進(jìn)一步觀察和研究。

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