評估急性腦梗死靜脈溶栓治療后CT灌注變化及療效

高安生，李 紅，鐘華陽，楊 揚

(1．駐馬店市中心醫(yī)院放射科，2．神經(jīng)內(nèi)二科，3．神經(jīng)外一科，河南 駐馬店 463000)

急性腦梗死患者常因就診時間過晚而失去溶栓機會，但如何界定溶栓時間窗目前存在很大爭議，能否利用其他客觀指標判斷溶栓效果成為焦點。近年來，越來越多研究[1-2]表明，梗死灶嚴重程度和病理生理改變對判斷預后和治療同樣重要，有學者提出將CT灌注成像(CT perfusion weighted imaging， CTPI)是否存在缺血半暗帶作為臨床選擇溶栓治療的依據(jù)，但尚未達成共識。本研究應用重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant plasminogen activator， rt-PA)治療急性腦梗死，并采用CTPI評價療效，以期為溶栓治療提供客觀依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年12月—2018年12月我院收治的100例急性腦梗死患者，符合全國第四屆腦血管病學術(shù)會議修訂的缺血性腦血管病診斷標準；根據(jù)CTPI檢查結(jié)果是否存在缺血半暗帶，將其分為觀察組(存在缺血半暗帶)和對照組(不存在缺血半暗帶)。納入標準：①發(fā)病時間<6 h，卒中癥狀持續(xù)時間≥30 min；②美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale， NIHSS)評分≥4分；③安靜狀態(tài)下發(fā)病，發(fā)病時無顯著頭痛及嘔吐，頭顱CT掃描排除腦出血；④患者及家屬簽署知情同意書。排除標準：①CT顯示腦出血；②既往有腦出血、顱內(nèi)動脈瘤、腦血管畸形病史；③近3個月有顱腦外傷或手術(shù)史；④近2周有臟器出血史；⑤血小板計數(shù)<100×106/L，48 h內(nèi)接受過抗凝治療，國際標準化比值(international normalized ratio， INR)>1.5；⑥難以控制的高血壓，血壓持續(xù)>180/100 mmHg。

1.2 治療方法 采用阿替普酶(rt-PA，德國勃林格殷格翰國際公司，50 mg/支)，按照0.9 mg/kg體質(zhì)量靜脈給藥，10%藥物在1～2 min內(nèi)推注，其余溶于250 ml的0.9%生理鹽水中，于60 min內(nèi)靜脈點滴完畢。監(jiān)測患者生命體征，溶栓24 h內(nèi)不使用抗凝劑和抗血小板藥物，之后口服腸溶阿司匹林300 mg，每日1次，連續(xù)服用7日。

1.3 儀器與方法 采用Toshiba Aquilion ONE 640層CT機。平掃掃描參數(shù)：管電壓120 kV，管電流420 mA，層厚5 mm，層間距5 mm，連續(xù)掃描獲取25層圖像。CTPI檢查：采用MEDRAD VISRON CT高壓注射器由肘靜脈注入碘海醇50 ml(350 mgI/ml，北京北陸藥業(yè)股份有限公司)，追加20 ml生理鹽水(流率5.0 ml/s)，以基底核區(qū)為中心層面行連續(xù)動態(tài)灌注掃描，管電壓80 kV，管電流150 mAs，延遲4 s，11～34 s行動脈期掃描，間隔2 s，35～60 s行靜脈期掃描。使用Toshiba CT perfusion灌注軟件進行后處理，人工勾畫選取ROI，獲取腦血容量(cerebral blood volume, CBV)、腦血流量(cerebral blood flow, CBF)和平均通過時間(mean transition time, MTT)等灌注參數(shù)及圖像。將梗死核心區(qū)定義為治療前CBV和CBF均降低區(qū)域，缺血半暗帶定義為CBF降低而CBV正?；蜉p度升高、兩者不匹配的區(qū)域。由2名具有5年以上診斷經(jīng)驗的影像科醫(yī)師共同閱片，意見分歧時進行討論，得到一致結(jié)果 。

1.4 血栓相關(guān)因子檢測 選取血漿同型半胱氨酸(Hcy)、血管性假血友病因子(vWF)和a顆粒膜蛋白-140(GMP-140)作為檢測指標，空腹采靜脈血，分離血漿后進行檢測。

1.5 評價神經(jīng)功能和日常生活能力 采用NIHSS量表法評定神經(jīng)功能，以Barthel指數(shù)(Barthel index， BI)積分法評定日常生活能力[2]；分別于治療前和溶栓后7天觀察各項指標。

1.6 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 20.0統(tǒng)計分析軟件。以χ2檢驗比較2組患者性別。計量資料均符合正態(tài)分布，以±s表示，采用t檢驗進行組間比較。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

觀察組56例，男26例，女30例，年齡35～69歲，平均(49.6±7.2)歲；發(fā)病時間(2.35±0.36)h，其中26例<3.0 h，20例3.0～4.5 h，10例4.6～6.0 h。對照組44例，男、女各22例，年齡35～68歲，平均(49.6±8.1)歲；發(fā)病時間(2.29±0.18)h，其中22例<3.0 h，16例3.0～4.5 h，6例4.6～6.0 h。兩組患者年齡、性別和發(fā)病時間差異無統(tǒng)計學意義 (P均>0.05)。

2.1 CTPI評價梗死核心區(qū)灌注差異 治療前2組梗死核心區(qū)CBV、CBF和MTT差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。治療后2組CBV、CBF均有明顯增高(P均<0.05)、MTT值明顯降低(P<0.05)，且觀察組CBV、CBF和MTT變化程度均明顯高于對照組(P均<0.05)，見表1和圖1、2。

圖1 觀察組患者，男，56歲 A.治療前左側(cè)大腦中動脈供血區(qū)大面積CBF減低，患側(cè)23.62 ml/100 ml/(100 g·min)，健側(cè)54.19 ml/(100 g·min)；B.治療前左側(cè)大腦中動脈供血區(qū)部分區(qū)域CBV明顯減低，患側(cè)1.80 ml/100 ml，健側(cè)3.22 ml/100 ml；C.治療前左側(cè)大腦中動脈供血區(qū)MTT延長，患側(cè)5.75 s，健側(cè)4.87 s；D.治療后原梗死區(qū)域CBF較前明顯升高，患側(cè)49.86 ml/(100 g·min)，健側(cè)56.21 ml/(100 g·min)；E.治療后原梗死區(qū)域CBV大部分恢復正常，患側(cè)3.06 ml/100 ml，健側(cè)3.37 ml/100 ml；F.治療后原梗死區(qū)域MTT降低，患側(cè)4.28 s，健側(cè)3.87 s

2.2 血漿血栓相關(guān)因子水平 治療前2組血漿Hcy、VWF和GMP-140水平無顯著差異(P>0.05)。治療后2組血漿Hcy、vWF和GMP-140水平明顯降低 (P均<0.05)，且觀察組變化程度明顯高于對照組(P均<0.05)，見表2。

2.3 患者神經(jīng)功能和日常生活能力 治療前2組NIHSS和BI積分差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；治療后2組患者NIHSS積分均明顯降低(P均<0.05)、BI積分均明顯增高(P均<0.05)，且觀察組變化程度明顯高于對照組(P均<0.05)，見表3。

3 討論

在急性腦梗死時間窗內(nèi)，靜脈溶栓是主要治療手段，正確使用溶栓藥物可疏通閉塞血管，恢復梗死區(qū)血流灌注，挽救缺血半暗帶，減輕神經(jīng)細胞損失，降低致殘率和死亡率。目前關(guān)于最佳溶栓時間尚存在爭議，Meta分析[3]顯示缺血性腦梗死發(fā)病3 h內(nèi)靜脈rt-PA溶栓顯著提高生存率及非殘疾比例[OR=1.53,95%CI(1.26,1.86)]。國際多中心隨機雙盲ECASS-Ⅲ研究[4]表明，對發(fā)病3.0～4.5 h患者進行rt-PA靜脈溶栓治療，能增加3個月良好預后率(OR 1.34%,95%CI 1.02～1.76)。2018年美國急性缺血性腦卒中管理指南[2]將靜脈溶栓時間窗擴展至4.5 h，且經(jīng)證實安全有效。但實際工作中，多數(shù)患者就診時往往已錯過最佳溶栓時間窗，而同樣符合急性缺血性腦卒中溶栓標準的患者之間療效卻存在顯著差異，提示以時間窗為指導的溶栓干預模式存在缺陷性，亟需其他可用以評價溶栓效果的客觀指標。

表1 CTPI評價2組梗死核心區(qū)灌注差異(±s)

表1 CTPI評價2組梗死核心區(qū)灌注差異(±s)

組別CBV(ml/100 g)CBF[ml/(100 g·min)]MTT(s)觀察組(n=56) 治療前1.74±0.6114.02±3.2213.94±3.07 治療后2.97±0.56?23.23±4.57?8.39±2.77? t值-11.6-11.911.7 P值<0.001<0.001<0.001對照組(n=44) 治療前1.76±0.5713.96±3.1114.02±3.66 治療后2.33±0.3816.11±4.2111.44±4.51 t值-5.49-2.383.4 P值<0.0010.0220.001

注：*：與對照組治療后比較，P<0.05

表2 2組血漿血栓相關(guān)因子水平對比(±s)

表2 2組血漿血栓相關(guān)因子水平對比(±s)

組別Hcy(pg/ml)VWF(ng/ml)VWF(ng/ml)觀察組(n=56) 治療前21.23±6.0951.88±7.9276.16±12.77 治療后10.57±8.58?36.05±5.75?55.11±7.89? t值8.1611.6213.31 P值<0.001<0.001<0.001對照組(n=44) 治療前20.91±7.2752.01±11.2175.98±12.93 治療后17.36±6.0939.95±6.1964.68±8.79 t值3.294.403.23 P值0.002<0.0010.0023

注：*：與對照組治療后比較，P<0.05

圖2 對照組患者，男，48歲 A.治療前左側(cè)側(cè)腦室旁部分區(qū)域CBF減低，患側(cè)41.26 ml/(100 g·min)，健側(cè)56.89 ml/(100 g·min)；B.治療前左側(cè)側(cè)腦室旁部分CBV明顯減低區(qū)，患側(cè)2.92 ml/100ml，健側(cè)3.64ml/100ml；C.治療前左側(cè)側(cè)腦室旁MTT稍延長，患側(cè)4.89 s，健側(cè)4.53 s；D.治療后左側(cè)側(cè)腦室旁CBF減低區(qū)較前無明顯變化，患側(cè)43.83 ml/(100 g·min)，健側(cè)57.31 ml/(100 g·min)；E.治療后左側(cè)側(cè)腦室旁部分CBV明顯減低區(qū)較前無變化，患側(cè)2.83 ml/100 ml，健側(cè)3.66 ml/100 ml；F.治療后左側(cè)側(cè)腦室旁MTT稍延長，患側(cè)4.70 s，健側(cè)4.49 s

表3 2組患者神經(jīng)功能和日常生活能力對比(±s)

表3 2組患者神經(jīng)功能和日常生活能力對比(±s)

組別NIHSS(分)BI(分)觀察組(n=56) 治療前14.04±4.0553.97±12.34 治療后2.07±0.36?65.52±13.77? t值21.84-6.01 P值<0.001<0.001對照組(n=44) 治療前13.98±3.0654.04±11.03 治療后7.58±1.0759.88±9.12 t值13.05-2.32 P值<0.0010.03

注：*：與對照組治療后比較，P<0.05

隨著CTPI的推廣應用，有學者[5]提出以影像學指導的基于腦組織缺血后病理生理改變的組織時間窗來代替舊的時間窗概念，也有研究者[6]認為有無缺血半暗帶為是否進行溶栓的決定因素，根據(jù)不同CBF和CBV選擇適當治療方案可能是更佳選擇。腦梗死后，半暗帶組織CBF下降，但可通過自身調(diào)節(jié)保證血流在正常范圍內(nèi)，表現(xiàn)為CBV正常或者輕度增加；而梗死區(qū)組織調(diào)節(jié)功能喪失，CBF和CBV同時下降[7]。CTPI通過分析時間-密度曲線判斷梗死區(qū)域腦組織的灌注狀態(tài)，可顯示缺血半暗帶，反映腦缺血組織的病理生理學改變，從而有效指導溶栓治療[8]。本研究中，觀察組溶栓后梗死核心區(qū)和缺血半暗帶區(qū)血流灌注明顯增加，各項臨床指標的改善均優(yōu)于對照組，也證實了上述研究結(jié)果。

CTPI顯示腦組織缺血半暗帶能夠拓寬溶栓治療時間窗[9]。本研究結(jié)果表明，靜脈溶栓治療發(fā)病后4.5～6.0 h急性腦梗死患者，可獲得積極療效。有研究[10]發(fā)現(xiàn)CTPI存在半暗帶的急性腦梗死患者，即使在出現(xiàn)癥狀8 h后接受溶栓治療仍可獲益，且未增加出血風險。鄒梅等[11]以CTPI是否存在缺血半暗帶篩選溶栓適應證的標準，治療后14天臨床治愈率明顯高于未溶栓組，認為CTPI對選擇不明發(fā)病時間急性腦梗死患者進行靜脈溶栓治療有一定指導意義。張志國等[12]發(fā)現(xiàn)，對超時間窗(>4.5 h)存在缺血半暗帶的急性缺血性卒中患者進行溶栓治療，同樣能夠明顯改善神經(jīng)功能，與<4.5 h患者無顯著差異，且明顯優(yōu)于無缺血半暗帶患者，認為CTPI對超時間窗急性缺血性卒中患者靜脈溶栓治療有重要指導意義。畢敏等[13]對CTPI存在缺血半暗帶的發(fā)病6～9 h急性腦梗死患者進行前瞻性治療，發(fā)現(xiàn)rt-PA溶栓效果優(yōu)于常規(guī)抗血小板等，治療超時間窗急性腦梗死安全、有效。

本研究選取發(fā)病<6.0 h、在治療時間窗內(nèi)的急性缺血性腦卒中患者，對于此類患者，CTPI存在缺血半暗帶提示可自rt-PA溶栓治療獲益。既往研究[9,14]根據(jù)CTPI缺血半暗帶存在情況，將靜脈溶栓治療時間窗延長至9 h，認為是安全有效的；但對于更長時間的急性缺血性腦卒中患者，溶栓治療的有效性和安全性仍缺乏大樣本研究證據(jù)。本研究中rt-PA溶栓治療后24 h及7天，患者CTPI指標和臨床指標均有改善，但缺乏更長時間的療效評估，需大樣本長期隨訪觀察。既往研究[9，12,14]表明，治療后30、90天，術(shù)前存在缺血半暗帶患者神經(jīng)功能評分優(yōu)于無缺血半暗帶者。因此，根據(jù)CTPI有無缺血半暗帶選擇是否進行rt-PA靜脈溶栓治療可能更適應臨床需求，對治療急性腦梗塞有重要價值。