獸藥行業(yè)管理政策及獸藥評審新舉措解讀

孫亞磊

（青島動保國家工程技術(shù)研究中心有限公司 山東青島 266001；國家動物用保健品工程技術(shù)研究中心 山東青島 266001）

2019年10月30日，以“增強創(chuàng)新技術(shù)能力，拓寬行業(yè)發(fā)展方向”為主題的中國畜牧獸醫(yī)學(xué)會動物藥品學(xué)分會新獸藥研發(fā)相關(guān)問題研討會在鄭州舉行。此次會議，大咖云集，重磅信息頻發(fā)，干貨滿滿，引得三百余人參會，充分說明大家對行業(yè)發(fā)展及創(chuàng)新意識的關(guān)注度提升。農(nóng)業(yè)農(nóng)村部畜牧獸醫(yī)局藥政藥械處谷紅處長和中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所化藥評審處董義春處長對近期獸藥行業(yè)新政進行了解讀。

谷紅處長作了題為《獸藥行業(yè)管理政策解讀》的報告，報告的內(nèi)容分三部分：GCP；192 號、194 號公告；法規(guī)修訂。

1 獸藥臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）

GCP 的目的就是圍繞“研好藥”展開的，確保臨床試驗數(shù)據(jù)真實、有效。GCP 相關(guān)的法規(guī)規(guī)章和文件有《獸藥管理條例》《新獸藥研制管理辦法》《獸藥產(chǎn)品批準文號管理辦法》《獸藥非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（2336 號公告）《獸藥臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（2337 號公告）獸藥非臨床研究與臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范監(jiān)督檢查辦法（2387 號公告）《獸藥非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范監(jiān)督檢查標準》和《獸藥臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范監(jiān)督檢查標準》及其監(jiān)督檢查相關(guān)要求（2464 號公告）。自2018 年1 月1 日起，所有申請的新獸藥藥理毒理及臨床試驗，必須在GLP（獸藥非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范）和GCP 單位完成，所有比對所需的生物等效、臨床等效和休藥期驗證均需在無隸屬關(guān)系的GCP 單位完成。截止2019 年10 月31 日，通過GCP 的單位共29 家，GLP 單位共5 家。

GCP 自2015 年開始實施以來，政策不斷變化，在監(jiān)督檢查中摸索前行。目前獸醫(yī)局及質(zhì)量監(jiān)督處基本已達成共識，政策及要求愈來愈清晰。主要關(guān)鍵點：

1）機構(gòu)資質(zhì)要求。GCP 單位機構(gòu)應(yīng)具有獨立法人資格或經(jīng)法人授權(quán)，不得聯(lián)合申報。

2）關(guān)于人員任職和資質(zhì)要求。項目負責(zé)人數(shù)量滿足臨床試驗需求即可，項目負責(zé)人組織或參加過獸藥臨床試驗（但不包括模擬實驗），即認定其該項經(jīng)歷符合要求。內(nèi)部各技術(shù)崗位人員的配備滿足臨床試驗需求即可，對兼任機構(gòu)不同崗位不作限制。從事臨床試驗的所有技術(shù)人員均應(yīng)在已獲得證書的CMA（檢驗檢測機構(gòu)資質(zhì)認定證書）或者CNAS（中國合格評定國家認可委員會）體系內(nèi)的人員（并在有效期內(nèi)）。

會議現(xiàn)場

3）對于動物試驗技術(shù)人員的管理。動物試驗中免疫活動和現(xiàn)場試驗記錄涉及到觀察、測溫、采血等項目的操作應(yīng)由臨床試驗機構(gòu)技術(shù)人員完成或在上述人員監(jiān)督指導(dǎo)下完成，其他人員可以輔助，但記錄應(yīng)由臨床試驗機構(gòu)的技術(shù)人員填寫。所有實驗室（包括動物實驗室）試驗或檢測均不得委托其他單位或本臨床試驗機構(gòu)內(nèi)未納入認證認可體系的實驗室完成。

4）關(guān)于臨床試驗機構(gòu)管理。臨床試驗機構(gòu)納入GCP 管理體系的所有實驗室（包括動物實驗室）均應(yīng)通過CMA認證或CNAS認可。

5）關(guān)于資質(zhì)要求。臨床試驗機構(gòu)獲得的CNAS 實驗室認可證書上的“法人”或CMA 資質(zhì)認定證書的“名稱”內(nèi)容應(yīng)與《獸藥臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范監(jiān)督檢查報告表》中“單位名稱”或其授權(quán)人名稱一致。

6）關(guān)于租賃實驗室設(shè)施設(shè)備管理。允許長期租用，租期至少2～3 年，且應(yīng)納入GCP 體系進行有效管理，并在已獲得證書的認證認可范圍內(nèi)，租賃期間不得由其他單位使用。

7）關(guān)于動物試驗場所。臨床試驗中需對試驗動物開展攻毒試驗的，應(yīng)在臨床試驗機構(gòu)的動物實驗室開展。涉及需審批的事項，應(yīng)按有關(guān)規(guī)定報批。

8）關(guān)于獸藥臨床試驗時間問題。近5 年內(nèi)已完成相關(guān)臨床試驗項目，無論是在獸藥GCP 建立前后或認證認可前后完成，只要符合GCP 要求，均視為符合評定標準中“完成此次申報的獸藥臨床試驗項目1 次以上”的要求。

9）關(guān)于模擬試驗。原則上，已完成的獸藥臨床試驗應(yīng)為經(jīng)審批或備案后開展的臨床試驗，否則可采用模擬臨床試驗方式檢驗獸藥GCP 體系運行情況。如進行模擬臨床試驗，一般應(yīng)采用已批準上市產(chǎn)品按照符合獸藥GCP 要求的臨床試驗方案開展試驗。獸用生物制品有效性模擬試驗中應(yīng)選擇需要開展攻毒試驗的產(chǎn)品進行，可選一個試驗點，至少1/3 注冊用臨床試驗動物數(shù)量開展模擬試驗，并應(yīng)至少完成一次攻毒試驗。

10）關(guān)于體外診斷制品。獸用體外診斷制品不需報告并接受獸藥GCP 監(jiān)督檢查。

2 192 號公告和194 號公告

192 號公告公布了第二批比對目錄，并對比對及一些特殊情況做了更細化和人性化的措施。比如，第二批比對目錄公布了截至2018 年4 月批準的所有新獸藥，對尚在監(jiān)測期內(nèi)的新獸藥就可以提前開展比對試驗研究，但需要監(jiān)測期滿后方可上報。首次明確中獸藥監(jiān)測期滿后也需要進行藥學(xué)比對（從藥學(xué)比對的要求來看，中獸藥企業(yè)想要成功實現(xiàn)與原研一致的比對難度很大）。對有效期滿前未進行再注冊的進口獸藥產(chǎn)品，《進口獸藥注冊證書》失效，但獸藥質(zhì)量標準繼續(xù)有效；如相同品種有新的獸藥國家標準，則執(zhí)行新的獸藥質(zhì)量標準。對無法取得參比品的，原料可按照三類新獸藥，制劑按照五類新獸藥注冊資料申請，核發(fā)獸藥批準文號，不核發(fā)新獸藥證書，不設(shè)監(jiān)測期。對于“僵尸新獸藥”，如取得《進口獸藥注冊證書》1 年內(nèi)未進口的品種，以及新獸藥取得產(chǎn)品批準文號后1 年內(nèi)未生產(chǎn)的，其他單位可參照原料可按照三類新獸藥，制劑按照五類新獸藥注冊資料申請，核發(fā)獸藥批準文號，不核發(fā)新獸藥證書，不設(shè)監(jiān)測期。

194 號公告明確了促生長類藥物飼料添加劑退出的時間表。自2020 年1 月1 日起，退出除中藥外（山花黃芩提取物散、博落回散）所有促生長類藥物飼料添加劑。自2020 年7 月1 日起，飼料生產(chǎn)企業(yè)停止生產(chǎn)含有促生長類藥物飼料添加劑的商品飼料。促生長藥物飼料添加劑的退出，給替抗產(chǎn)品帶來了市場空間。2020 年7 月1 日前，完成“獸藥添字”轉(zhuǎn)“獸藥字”文號變更工作。

3 關(guān)于獸藥管理法規(guī)制修訂重點及思路

現(xiàn)行的與新獸藥相關(guān)的法規(guī)條例基本上是2004 年左右制定的，隨著時代發(fā)展已經(jīng)不能滿足現(xiàn)行新獸藥的相關(guān)研發(fā)需求和趨勢。所以獸醫(yī)局已著手對《獸藥管理條例》（2004 年）、《獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2002 年）、《新獸藥研制管理辦法》（2005年）、《獸藥注冊辦法》（2004 年）、《獸藥注冊資料要求》（2004年）、《獸用生物制品經(jīng)營管理辦法》（2007 年）進行制修訂，目前相關(guān)工作已著手啟動。正在研究制修訂的包括：獸藥標準管理辦法（國家標準+注冊標準）、獸用生物制品批簽發(fā)管理辦法、獸藥委托生產(chǎn)管理辦法、獸藥出口、網(wǎng)絡(luò)銷售管理有關(guān)規(guī)定。預(yù)計近期會發(fā)布《獸藥管理條例》修訂征求意見稿，《獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》正式稿。積極推進新獸藥研制管理辦法、獸藥注冊辦法及獸藥注冊資料要求，此次制、修訂屬于自上而下的全方位修訂，估計持續(xù)周期在3～5 年左右。

《獸藥管理條例》修訂重點：①完善獸藥定義，科學(xué)定義假劣獸藥；②實施注冊制，取消獸藥產(chǎn)品批準文號有效期；③完善獸藥標準體系（國家標準、企業(yè)注冊標準）；④增加委托生產(chǎn)、網(wǎng)絡(luò)銷售、獸藥追溯等內(nèi)容；⑤嚴格監(jiān)管措施，加大處罰力度。

《獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》修訂主要變化：①提高了無菌獸藥和獸用生物制品的生產(chǎn)標準：將無菌獸藥和獸用生物制品設(shè)置為A、B、C、D 等四個級別，增加了生產(chǎn)環(huán)境在線監(jiān)測要求；②提高了特殊獸藥品種生產(chǎn)設(shè)施要求：獨立建筑物（消毒劑和殺蟲劑）或獨立生產(chǎn)車間；③提高并細化了軟件管理要求；④提高了從業(yè)人員的素質(zhì)和技能要求；⑤提高了文件管理要求。

《新獸藥研制管理辦法》《獸藥注冊辦法》以及《獸藥注冊資料要求》的修訂：①嚴格新藥定義，解決新藥不新問題。新藥不再分一、二、三類。診斷制品不再核發(fā)新獸藥證書，直接核準標準、發(fā)放產(chǎn)品批準文號（近期會公布實施）；②完善獸藥注冊規(guī)定，確保新產(chǎn)品安全、有效、質(zhì)量可控。細化注冊資料技術(shù)要求，提高可操作性，避免理解誤差，最大程度控制自由裁量權(quán)；③根據(jù)不同產(chǎn)品特性，資料要求科學(xué)做好加減法；增加水產(chǎn)養(yǎng)殖用、寵物用獸藥等注冊資料要求；④增加補充注冊，生產(chǎn)工藝變更：注冊、備案或報告；⑤加強現(xiàn)場核查、送樣改為現(xiàn)場抽樣，確保研究數(shù)據(jù)真實、樣品真實；⑥強化懲處，嚴厲打擊數(shù)據(jù)或資料等造假行為；⑦引導(dǎo)、促進真正的技術(shù)轉(zhuǎn)讓和轉(zhuǎn)化，真正實現(xiàn)上下游技術(shù)、產(chǎn)學(xué)研一體化。

董義春處長作了題為《獸藥評審新標準新措施介紹》的報告。報告內(nèi)容主要包括四部分：網(wǎng)上評審系統(tǒng)介紹；評審中的溝通交流工作；臨床試驗備案問題；評審標準問題。

1 網(wǎng)上評審系統(tǒng)

網(wǎng)上評審的法規(guī)依據(jù)是農(nóng)業(yè)部公告第2599 號。自2018 年11月1 日啟動獸藥評審系統(tǒng)（農(nóng)業(yè)農(nóng)村部公告第75 號）。網(wǎng)上評審主要包括網(wǎng)上申報、網(wǎng)上評審、網(wǎng)上溝通交流和數(shù)據(jù)庫四個模塊。目前網(wǎng)上申報是對于已經(jīng)通過形式審查的產(chǎn)品，需要提交網(wǎng)上申報，申報時要注意電子版材料務(wù)必與紙質(zhì)資料內(nèi)容完全一致。目前獸藥評審系統(tǒng)與部行政審批系統(tǒng)還未統(tǒng)一，還需2 次分開填報，待部里打通系統(tǒng)以后，只需提交一次即可。填報的材料經(jīng)隨機選取相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜?，進行網(wǎng)上評審，評審時限為10 個工作日，截止2019 年8月底，已網(wǎng)上評審中化藥品種127 個，生藥品種132 個。

網(wǎng)上評審的重大突破就是有了網(wǎng)上溝通交流機制：包括評審中的共性問題、資料庫數(shù)據(jù)查閱、特定問題解答（申報產(chǎn)品、申報單位一對一）。

2 評審中的溝通交流工作

1）網(wǎng)上交流。無評審系統(tǒng)賬號的，可以登錄中國獸藥信息網(wǎng)，查看針對一些共性問題的解答；對有獸藥評審系統(tǒng)賬號的，可以查詢共性問題和特定問題交流。

2）會議交流。取消第一次初審時介紹情況的環(huán)節(jié)，從第二次初審直到復(fù)審，如對評審意見有需要解釋的，均可向評審中心辦公室提取在評審會上解釋說明的申請。對退審產(chǎn)品，申報單位有權(quán)利申訴，通常情況下安排下次評審會議審議。

3）咨詢?nèi)战涣鳌Ｌ囟〞r間（每周固定一天），需要提前申請，針對正在評審的品種，有面對面交流需要的。有些能當(dāng)場給出答復(fù)，有些需要研究后答復(fù)，甚至咨詢專家意見后答復(fù)。

4）電話交流。簡單問題、緊急問題、程序性問題。雙方均有電話記錄，一般能電話咨詢的問題，都是小問題，建議從各方渠道查詢。

5）信函交流。目前應(yīng)用較少，只針對退審回函無申訴意見使用。

3 臨床試驗備案問題

依據(jù)農(nóng)辦牧[2019]30 號文件，新獸藥開展臨床試驗前均需備案。備案表上要有備案單位意見及公章，備案表可以郵寄，也可專人送達。備案表送達后評審中心即進行封存。待新獸藥注冊資料提報后，再開封，一一對應(yīng)備案試驗方案和注冊資料試驗報告結(jié)果（時間、內(nèi)容等是否與方案一致）。所有試驗均需備案。試驗方案發(fā)生修改的，也需要重新備案報送評審中心。

4 評審標準問題

目的是為統(tǒng)一評審標準、提升評審尺度的一致性、減少人為判斷的誤差，踐行“依法、科學(xué)、公正、高效”的評審理念。目前已制定實施五個評審標準：《獸用化學(xué)藥品藥學(xué)研究評審技術(shù)標準（試行）》《獸用中藥、天然藥物藥學(xué)研究評審技術(shù)標準（試行）》（農(nóng)牧便函[2017]1019 號）《獸用化學(xué)藥物臨床藥代動力學(xué)試驗資料評審技術(shù)標準（試行）》《獸用化學(xué)藥品生物等效試驗資料評審技術(shù)標準（試行）》《獸用中藥、天然藥物藥理毒理與臨床研究評審技術(shù)標準（試行）》（農(nóng)牧便函[2018]395 號）。雖然這些評審標準實際是給評審專家看的，掌握評審尺度。但更值得所有研發(fā)人員細致研究，嚴格按照442 公告和相關(guān)指導(dǎo)原則，結(jié)合現(xiàn)有評審技術(shù)標準，來提升新獸藥研發(fā)的成功率！

從谷紅處長和董義春處長的報告中可以看出，獸藥相關(guān)法規(guī)的制修訂及新獸藥評審新舉措借鑒了歐盟、FDA 及人藥的很多政策和思路，使得獸藥研發(fā)和生產(chǎn)更加科學(xué)和高效。促進了行業(yè)的進步和發(fā)展，需要各位同仁以樂觀的心態(tài)，積極應(yīng)對和擁抱行業(yè)的進步和變化，真正開發(fā)安全、有效、質(zhì)量可控的“新獸藥”！