血漿D-二聚體在高齡男性冠心病患者合并急性靜脈血栓形成時的變化及臨床意義

陳艷梅，武云濤，張薇，田國祥，姚璐，劉立新

冠心病在高齡人群中發(fā)病率高,常合并多種疾病，因患者免疫功能低下，活動減少，甚至長期臥床，各種并發(fā)疾病致血管內(nèi)皮功能損傷激活體內(nèi)凝血系統(tǒng)易導(dǎo)致血栓形成，下肢深靜脈血栓和肺栓塞是高齡老年人合并疾病中比較危重的血栓相關(guān)疾病。 D-二聚體(D-dimer, DD)可反映體內(nèi)高凝狀態(tài)和繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)。近年來臨床中檢測DD除用于靜脈血栓栓塞排查，在心血管疾病的發(fā)病、不良事件預(yù)測中也具有重要價值,但多在術(shù)后發(fā)生急性靜脈血栓,在高齡冠心病人群中研究尚少。本文研究高齡男性冠心病患者在急性靜脈血栓形成時檢測血漿DD的臨床診斷價值，為臨床上常規(guī)監(jiān)測DD的變化，及時發(fā)現(xiàn)是否處于高凝狀態(tài),是否有急性血栓形成,及時采取加強(qiáng)抗凝治療，以減低急性血栓事件的發(fā)生提供參考依據(jù)，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2015年1月—2019年1在解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心干部病房住院的高齡冠心病患者142例，均為男性，年齡 80～98歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：穩(wěn)定性心絞痛患者，曾經(jīng)有明確的急性心肌梗死病史或有經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)或冠狀動脈旁路移植術(shù)(CABG)后1年以上的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并休克、嚴(yán)重感染、惡性腫瘤、心房纖顫、嚴(yán)重肝腎功能不全、血液病、免疫系統(tǒng)疾病，近1個月內(nèi)有出血史、口服抗凝藥物、采血化驗前1周內(nèi)口服抗血小板藥物的患者。根據(jù)入選病例有無合并急性靜脈血栓性疾病(包括急性下肢靜脈栓塞、急性肺栓塞)分為2組，合并急性靜脈血栓性疾病患者70例作為血栓組，其中急性肺栓塞亞組21例，急性下肢深靜脈血栓亞組49例；未合并急性靜脈血栓性疾病患者72例作為對照組。2組患者臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過，全部患者或家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會動脈粥樣硬化與冠心病學(xué)組等學(xué)會于2018年發(fā)布的關(guān)于穩(wěn)定性心絞痛(SAP)及急性冠狀動脈綜合征(ACS)的診斷與治療指南[1]；急性肺栓塞診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照中華醫(yī)學(xué)會心血管病分會肺血管病學(xué)組2015年制定的《中國急性肺栓塞的診斷與治療指南》[2]；急性下肢深靜脈血栓診斷：近48小時內(nèi)有下肢疼痛、浮腫病史，采用彩色多普勒超聲發(fā)現(xiàn)靜脈管腔明顯增粗，且管腔內(nèi)出現(xiàn)不均勻的低回聲或者高回聲，應(yīng)用探頭加壓后，患者管腔不能壓扁或部分壓扁狀態(tài)，結(jié)合臨床確診為下肢深靜脈血栓形成。

1.3 觀察指標(biāo)與方法 血栓組患者于確診急性下肢靜脈血栓或急性肺栓塞48 h內(nèi)，對照組患者于入院當(dāng)天抽取空腹靜脈血，檢測血漿DD和凝血指標(biāo)。(1)DD檢測：DD采用離子增強(qiáng)免疫比濁法，利用Sysmex CS 2000i全自動血凝分析儀檢測，試劑盒購自上海捷門生物技術(shù)公司，正常參考值≤0.3 mg/L；(2)凝血指標(biāo)檢測：采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附分析法檢測凝血酶原時間(PT)、凝血酶時間(TT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)和纖維蛋白原(Fib)，試劑盒購自美國ABS公司。

2 結(jié) 果

2.1 2組患者臨床資料比較 2組患者年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、空腹血糖(FPG)、血脂、肝腎功能，以及合并高血壓、陳舊性腦梗死、心功能不全情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

2.2 血漿DD水平及凝血功能指標(biāo)比較 血栓組患者血漿DD含量、Fib均明顯高于對照組 (P<0.01)，PT、TT、APTT明顯短于對照組(P<0.05)。急性下肢深靜脈血栓亞組血漿DD及Fib、PT、TT、APTT與急性肺栓塞亞組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.3 血漿DD與凝血指標(biāo)的相關(guān)性 采用Pearson相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)， DD值與Fib呈正相關(guān)(r=0.896，P=0.000),DD值與PT、TT、APTT呈負(fù)相關(guān)(r=-0.463、-0.498、-0.536，P=0.012、0.016、0.001)。

2.4 血漿DD水平預(yù)測靜脈血栓的ROC曲線分析 ROC曲線分析結(jié)果表明，DD預(yù)測靜脈栓塞的ROC曲線下面積為0.939，說明DD有較高的診斷價值，見圖1。 根據(jù)ROC曲線選擇曲線上盡量靠近左上方的點(diǎn)，選其最大的切點(diǎn)為臨界點(diǎn)，確定血漿DD截斷值為1.81 mg/L，其對應(yīng)的敏感度96.5%，特異性94.5%,約登指數(shù)為0.91，說明血漿DD在預(yù)測靜脈栓塞中有重要意義。

3 討 論

高齡冠心病發(fā)病率逐年增高，急性肺栓塞、急性下

圖1 靜脈血栓患者DD預(yù)測靜脈血栓的ROC曲線圖

肢深靜脈血栓形成是高齡冠心病易并發(fā)的致命性、致殘率高的疾病。高齡冠心病患者常因各種原因激發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷，引發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞過度釋放纖溶激活因子和凝血因子，使血液處于高凝狀態(tài)[2]，血漿 DD在臨床中用于急性肺栓塞、急性下肢深靜脈血栓的診斷已有研究，但多是外科術(shù)后發(fā)生的靜脈血栓形成[3-4]。對于高齡人因活動減少,甚至臥床,再加上因各種原因停用抗栓藥物,在臨床中易發(fā)生血栓性疾病研究較少。近年來發(fā)現(xiàn)血漿 DD不止局限于傳統(tǒng)靜脈血栓栓塞排除的角色，而在動脈硬化性心血管疾病、腦卒中、肺部感染、主動脈夾層等疾病中也具有重要臨床意義[5-6]，本研究主要探討血漿DD及凝血功能相關(guān)指標(biāo)在高齡冠心病合并靜脈血栓中的變化及臨床預(yù)測價值。

DD是纖維蛋白單體經(jīng)ⅩⅢa交聯(lián)后再經(jīng)纖溶酶水解所產(chǎn)生的一種特異性降解產(chǎn)物,其水平升高反映繼發(fā)性纖溶活性增強(qiáng), DD升高反映體內(nèi)纖溶活性增強(qiáng)和凝血酶生成增多,標(biāo)志機(jī)體凝血和纖溶雙重激活,是監(jiān)測體內(nèi)凝血與纖溶狀態(tài)以及鑒別原發(fā)性和繼發(fā)性纖溶的有效指標(biāo),對血栓形成性疾病有早期快速診斷價值,也可作為彌漫性血管內(nèi)凝血的指標(biāo)之一。DD可反映體內(nèi)凝血酶和纖溶酶的改變[7]，是微血栓形成和纖溶亢進(jìn)的分子標(biāo)志物之一[8]。

PT、TT、APTT和Fib是反映機(jī)體內(nèi)血液凝血功能的重要指標(biāo)，PT是外源性凝血系統(tǒng)常用的篩選試驗，間接反映血漿中獲得性Fib、凝血酶和凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ水平；TT主要監(jiān)測Fib的減少和抗凝物質(zhì)的增多；APTT是內(nèi)源性凝血系統(tǒng)常用的篩選試驗，可間接反映先天性或獲得性凝血因子Ⅷ、Ⅸ與Ⅺ是否存在缺陷；Fib是促凝物質(zhì)的反應(yīng)底物，由干細(xì)胞合成與分泌的具有凝血功能的蛋白質(zhì)，當(dāng)Fib增高時表明血液處于高凝狀態(tài)[9]。

表1 2組患者臨床資料比較

表2 2組患者DD水平及凝血功能指標(biāo)的比較

本資料研究顯示高齡男性冠心病患者在病情穩(wěn)定狀態(tài)， 血漿DD含量在正常范圍，但當(dāng)合并急性肺栓塞或急性下肢深靜脈血栓時血漿DD、FIb顯著增高，PT、TT、APTT明顯縮短 (P<0.05)。其中DD在所有急性肺栓塞和急性下肢深靜脈血栓患者中均高于正常參考值，經(jīng)ROC曲線面積分析，DD預(yù)測靜脈栓塞的ROC曲線下面積為0.939，說明DD有較高的診斷價值。最佳截斷值為1.81 mg/L， 約登指數(shù)0.91，從靈敏度和特異度來看DD在高齡男性老年冠心病合并急性靜脈血栓有較高的臨床應(yīng)用價值。

多項研究表明，靜脈血栓的發(fā)病率隨著年齡增長呈指數(shù)增長[10]。深靜脈血栓脫落后隨血液循環(huán)進(jìn)入肺動脈及其分支形成肺栓塞，并進(jìn)一步導(dǎo)致心功能障礙，造成極高的病死率[11]。也有研究顯示血漿DD是靜脈血栓栓塞癥發(fā)病的風(fēng)險預(yù)測因子,與靜脈血栓栓塞、 復(fù)發(fā)、短期病死率具有顯著相關(guān)性[12]。Keller 等[13]的一項 Meta 分析指出，高水平的DD與血流動力學(xué)穩(wěn)定的肺栓塞患者短期病死率顯著相關(guān)。高齡患者下肢靜脈血栓癥狀多不典型，臨床診斷容易漏診，如下肢靜脈血栓不及時診治，極易脫落合并肺栓塞。本研究發(fā)現(xiàn)，急性肺栓塞和急性下肢深靜脈血栓患者DD含量明顯增高，經(jīng)ROC曲線面積分析也具有較高的準(zhǔn)確性，能提高臨床診斷效率。

總之，高齡靜脈血栓性疾病是臨床上重癥疾病,高齡男性冠心病患者合并急性靜脈血栓性疾病時血漿DD明顯升高, 對于高齡冠心病患者入院應(yīng)常規(guī)、定期監(jiān)測血漿DD,如發(fā)現(xiàn)DD升高，及時進(jìn)一步排外急性血栓性疾病，以防急性血栓形成，防血栓性致命性事件發(fā)生。本研究人群規(guī)模較小，一是因為確診的肺栓塞患者少，二是篩選高齡老年冠心病患者停用抗栓藥物治療的病例數(shù)也少，另外，本研究僅納入男性患者，在女性高齡患者中DD水平的變化及檢測意義，還需要更多大規(guī)模以及多中心的臨床研究進(jìn)一步證實。