不同年齡階段重度阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者睡眠腦電波特征研究

莫建明，徐平，唐安玨，李為，宋衛(wèi)東

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）導(dǎo)致的睡眠片段化以及夜間低氧是降低睡眠質(zhì)量、引起大腦功能障礙的主要原因［1-2］，其直接影響機(jī)體的記憶力及注意力，從而降低工作、學(xué)習(xí)效率，甚至影響人們的正常生活［3-4］。睡眠紡錘波是非快速眼動(dòng)睡眠（NREM）期的主要組成部分，參與外界干擾感覺信號(hào)的處理，抑制侵入性刺激，從而保持NREM期睡眠的連續(xù)性［5］。另外，睡眠紡錘波在睡眠相關(guān)的腦功能中發(fā)揮了重要作用，如記憶的鞏固和學(xué)習(xí)認(rèn)知過程［6］，因此被作為OSAHS患者腦功能障礙的敏感性電生理指標(biāo)［7-8］。

既往研究顯示，快波（≥ 12 Hz）和慢波（＜12 Hz）在睡眠中具有不同的功能特性，均參與大腦功能的學(xué)習(xí)和記憶，其中以θ波（4.0～8.0 Hz）和 α 波（8.1～12.0 Hz）的作用最為顯著［9-10］。另外快波睡眠期，即快速眼動(dòng)睡眠（REM）期時(shí)間長短與人體的學(xué)習(xí)記憶鞏固關(guān)系密切。既往研究表明，REM期睡眠時(shí)間隨年齡的增長而縮短，新生兒的REM期睡眠時(shí)間約占睡眠總時(shí)間的50%，而青春期后趨于穩(wěn)定，約占睡眠總時(shí)間的20%［11］。最近的研究結(jié)果表明，睡眠紡錘波與REM期睡眠時(shí)間的改變可能與各種腦功能障礙有關(guān)，如年齡相關(guān)的變化、精神疾病以及OSAHS等［11-12］。

OSAHS是一種常見的睡眠障礙，在肥胖人群和年長人群中更為常見。年長患者更容易出現(xiàn)睡眠結(jié)構(gòu)的變化和認(rèn)知功能下降。因此，本研究對(duì)67例確診重度OSAHS的年輕患者（18～40歲，n=34）和年長患者（41～65歲，n=33）的睡眠腦電波（EEG）進(jìn)行分析，選取θ波、α波以及REM期睡眠時(shí)間為對(duì)比指標(biāo)，以此了解兩組患者腦電生理指標(biāo)的差異，進(jìn)一步為大腦可塑性變化提供重要信息，指導(dǎo)臨床治療。

1 資料與方法

1.1 研究標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（PSG）進(jìn)行整晚連續(xù)監(jiān)測(cè)（睡眠總時(shí)間≥7 h），參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南（2011年修訂版）》［13］，符合重度OSAHS伴夜間重度低氧血癥〔呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）≥30次/h，血氧飽和度（SpO2≤8%）〕的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡18～65歲；（3）精神行為能力正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他睡眠障礙疾病；（2）合并慢性或嚴(yán)重心肺疾??；（3）合并焦慮抑郁癥、腦血管疾病、癡呆或精神障礙性疾??；（4）接受過持續(xù)正壓通氣（CPAP）或手術(shù)治療；（5）服用精神類及鎮(zhèn)靜類藥物；（6）有吸煙史、酗酒史。

1.2 一般資料 選取2017年6月—2018年3月在北京大學(xué)深圳醫(yī)院睡眠呼吸障礙疾病診療中心確診的67例重度OSAHS患者。依據(jù)我國最新的年齡劃分標(biāo)準(zhǔn)［14］將患者分為年輕組（18～40歲，n=34）和年長組（41～65歲，n=33）。年輕組中男32例，女2例；年長組中男33例，女0例。本研究已通過北京大學(xué)深圳醫(yī)院倫理委員會(huì)審核，患者均對(duì)本研究知情同意。

1.3 方法

1.3.1 睡眠相關(guān)數(shù)據(jù)和腦電信號(hào)采集及預(yù)處理根據(jù)國際10/20系統(tǒng)安裝頭皮電極，使用澳大利亞Compumedics E-Series多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)系統(tǒng)采集睡眠相關(guān)數(shù)據(jù)，包括NREM期和REM期睡眠時(shí)間、AHI、夜間最低SpO2（LSpO2）和睡眠有效率。采集腦電信號(hào)時(shí)，電極與頭皮之間電阻＜4 Ω，濾波頻率范圍為0.3～70.0 Hz。優(yōu)先選取中央?yún)^(qū)C4通路信號(hào)分析，如果C4通路信號(hào)缺失或信號(hào)質(zhì)量欠佳，則選取中央?yún)^(qū)C3信號(hào)通路代替。根據(jù)睡眠分期，分別于NREM期（N1、N2、N3）各取10段（10 s/段）的腦電頻率進(jìn)行分析。腦電信號(hào)經(jīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)分析軟件去除眼電、肌電及心電的干擾，并使用50 Hz陷波器濾除工頻干擾。

本研究價(jià)值：

（1）本研究應(yīng)用快速傅里葉變換（FFT）分別計(jì)算及轉(zhuǎn)換各睡眠腦電波（EEG）的頻率，使常規(guī)的腦電波檢測(cè)結(jié)果從圖形轉(zhuǎn)化成數(shù)字，方便臨床進(jìn)行數(shù)據(jù)收集及統(tǒng)計(jì)分析，并提出了腦電能量密度這一個(gè)可比較的量化指標(biāo)，這在國內(nèi)外均屬于較新的試驗(yàn)方法。

（2）莫建明等研究結(jié)果顯示，重度阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）的年輕患者與年長患者的EEG存在明顯差異，年長患者N1期、N2期睡眠時(shí)間較長，而N3、快速眼動(dòng)睡眠（REM）期睡眠時(shí)間較短；與年輕患者相比，年長患者NREM期的δ波、N3期的θ波和α波均減少，而NREM期的β波卻明顯增加。這些EEG的改變導(dǎo)致了重度OSAHS的年長患者深睡眠時(shí)間減少，而淺睡眠時(shí)間增加，外界的刺激及間歇性低氧更容易導(dǎo)致覺醒，直接導(dǎo)致睡眠片段化增加。

（3）本研究為回顧性研究，其存在固有的局限性，例如OSAHS患病時(shí)間的影響因素沒有排除。但是，OSAHS的患病時(shí)間不會(huì)顯著影響目前的研究結(jié)果，因?yàn)楸狙芯恐蟹治龅乃袛?shù)據(jù)是用于診斷的基線評(píng)估。而OSAHS的患病時(shí)間對(duì)神經(jīng)突觸可塑性的影響將會(huì)是本課題組后續(xù)研究的一個(gè)主題。

1.3.2 腦電能量密度計(jì)算 根據(jù)腦電頻率范圍，選取δ 波（0.5～4.0 Hz）、θ 波（4.0～8.0 Hz）、α 波（8.0～12.0 Hz）和 β 波（12.0～30.0 Hz）作為分析指標(biāo)，應(yīng)用快速傅里葉變換（FFT）分別計(jì)算兩組患者在NREM期的腦電能量密度［15-16］。

1.4 觀察指標(biāo) 比較兩組患者年齡、AHI、LSpO2、睡眠有效率，N1期、N2期、N3期、REM期睡眠時(shí)間占總睡眠時(shí)間百分比，NREM期各波腦電能量密度，并分析兩組患者NREM期各波腦電能量密度、REM期睡眠時(shí)間和睡眠有效率與AHI的相關(guān)性。其中NREM期各波腦電能量密度為N1期、N2期、N3期各波腦電能量密度之和。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者年齡、AHI、LSpO2、睡眠有效率及N1期、N2期、N3期、REM期睡眠時(shí)間占總睡眠時(shí)間百分比比較 兩組患者AHI、LSpO2、睡眠有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；年長組患者年齡及N1期、N2期睡眠時(shí)間占總睡眠時(shí)間百分比大于年輕組，年長組患者N3期、REM期睡眠時(shí)間占總睡眠時(shí)間百分比小于年輕組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

2.2 兩組患者NREM期各波腦電能量密度比較 年長組患者N1期、N2期、N3期δ波腦電能量密度均低于年輕組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者N1期、N2期θ波腦電能量密度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；年長組患者N3期θ波腦電能量密度低于年輕組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者N1期α波腦電能量密度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；年長組患者N2期、N3期α波腦電能量密度低于年輕組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。年長組患者N1期、N2期、N3期β波腦電能量密度均高于年輕組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 分析兩組患者NREM期各波腦電能量密度、REM期睡眠時(shí)間和睡眠有效率與AHI的相關(guān)性 年輕組患者REM期睡眠時(shí)間為（66.3±5.2）min，年長組患者為（49.1±3.7）min。年輕組患者NREM期δ波、θ波、α波腦電能量密度及REM期睡眠時(shí)間、睡眠有效率與AHI呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）；年輕組患者NREM期β波腦電能量密度與AHI無直線相關(guān)關(guān)系（P＞0.05）。年長組患者NREM期各波腦電能量密度、REM期睡眠時(shí)間和睡眠有效率與AHI無直線相關(guān)關(guān)系（P＞0.05，見表3）。

3 討論

人體睡眠主要由W期、NREM期和REM期組成，其中REM期約占總睡眠時(shí)間的20%，而NREM期又分為N1、N2和N3期，其中N1占總睡眠時(shí)間的5%～10%，N2占 50%～60%，N3占 15%～20%［17］。 所 以， 正 常人的睡眠時(shí)間N1最短，N2最長，而N3和REM期相近。本研究觀察了年輕和年長的重度OSAHS患者睡眠EEG的特征差異，從表1中可以發(fā)現(xiàn)，在AHI和夜間LSpO2相似的情況下，年輕組患者的睡眠結(jié)構(gòu)分期（N1＜N3≈REM＜N2）較年長組的睡眠結(jié)構(gòu)分期（N3≈REM＜N1＜N2）更接近正常人群。年長組患者N1、N2期睡眠時(shí)間長于年輕組，年長組患者N3、REM期睡眠時(shí)間短于年輕組，表明年長組患者N1期和N2期睡眠時(shí)間增加明顯，相對(duì)應(yīng)的N3期和REM期睡眠時(shí)間明顯減少，說明重度OSAHS的年長患者深睡眠減少，而淺睡眠增加，對(duì)外界的刺激及低氧更容易引起反應(yīng)，導(dǎo)致覺醒。因此筆者推斷，隨著年齡的增大，重度OSAHS患者更容易合并入睡困難和更難維持整晚睡眠。

表3 兩組患者NREM期各波腦電能量密度、REM期睡眠時(shí)間和睡眠有效率與AHI的相關(guān)性Table 3 Correlation of brain energy density of NREM stage，REM stage，sleep efficiency with AHI between two groups of patients

通過比較C4/C3通路的腦電能量密度，本研究發(fā)現(xiàn)年輕組患者δ波、θ波和α波在NREM期，特別是在N2、N3期，均較年長組要明顯活躍，而年長組的β波在NREM期明顯增加，說明隨著患者年齡的增大，重度OSAHS對(duì)NREM抑制更為明顯。相對(duì)于年長組患者，重度OSAHS對(duì)年輕組患者腦電能量密度和睡眠分期的影響較少。國內(nèi)外相關(guān)研究顯示，年長患者NREM期的β波活動(dòng)增加，而δ波活動(dòng)相對(duì)減少［15，18-19］，本研究結(jié)果與之一致。

本研究還發(fā)現(xiàn)，年輕組患者NREM期δ波、θ波、α波腦電能量密度和REM期睡眠時(shí)間及睡眠有效率均與AHI呈負(fù)相關(guān)，但年長組患者的上述指標(biāo)與AHI則無直線相關(guān)關(guān)系。這可能因?yàn)镺SAHS更容易引起年長患者機(jī)體的體液和神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)，使組織細(xì)胞代謝異常，導(dǎo)致腦血管內(nèi)皮損傷和腦神經(jīng)細(xì)胞形態(tài)、結(jié)構(gòu)發(fā)生變化［20-21］，形成多因素參與的大腦功能障礙，而并非單一的睡眠片段化影響。既往研究表明，REM期睡眠在學(xué)習(xí)過程起鞏固記憶作用，而NREM期的θ波和α波在大腦的認(rèn)知功能方面具有重要影響［22］。本研究結(jié)果說明了年長的重度OSAHS患者更容易發(fā)生睡眠片段化，而頻繁的睡眠片段化可導(dǎo)致微覺醒及淺睡眠的增加，抑制了NREM期的θ波和α波形成，同時(shí)導(dǎo)致REM期睡眠時(shí)間減少。因此，越嚴(yán)重的OSAHS對(duì)大腦學(xué)習(xí)記憶認(rèn)知功能損害越明顯，從而更容易發(fā)生癡呆。

另外，現(xiàn)已知道睡眠紡錘波與大腦神經(jīng)突觸改變和長時(shí)程增強(qiáng)作用有關(guān)。在額葉皮質(zhì)區(qū)占主導(dǎo)地位的是慢波（＜12.0 Hz），其起源于內(nèi)側(cè)額葉區(qū)域，與額上回的激活有關(guān)。相比之下，快波（≥12.0 Hz）占主導(dǎo)地位的是在中央?yún)^(qū)和頂區(qū)，其起源于楔前葉區(qū)域，并與海馬的激活有關(guān)。而內(nèi)側(cè)額葉皮質(zhì)則是參與感覺和運(yùn)動(dòng)處理的腦區(qū)。國內(nèi)外一些研究已經(jīng)證實(shí)了NREM和認(rèn)知表現(xiàn)之間的關(guān)聯(lián)，而REM則在視覺運(yùn)動(dòng)和動(dòng)作序列的學(xué)習(xí)過程中起鞏固作用［23-24］。大腦功能損害是OSAHS最主要的并發(fā)癥之一，嚴(yán)重的睡眠呼吸事件和夜間低氧，可導(dǎo)致患者學(xué)習(xí)效率減退、記憶力下降甚至認(rèn)知功能障礙。本研究發(fā)現(xiàn)，年輕組患者NREM期（δ波、θ波和α波）腦電能量密度、REM期睡眠時(shí)間，均與AHI呈負(fù)相關(guān)，可能是由于OSAHS的睡眠片段化激活了大腦可塑性代償機(jī)制，使損害處于大腦的代償范圍。而年長患者由于隨年齡的增長神經(jīng)突觸可塑性降低，使大腦代償能力下降，因此，大腦對(duì)OSAHS引起的睡眠結(jié)構(gòu)改變未能做出足夠的代償反應(yīng)。此外，年長患者神經(jīng)突觸可塑性的下降，也可能是由于其與年輕患者相比，OSAHS患病時(shí)間相對(duì)較長。因?yàn)镺SAHS可引起大腦功能異常，如腦血管功能障礙影響大腦的可塑性。

表1 兩組患者年齡、AHI、LSpO2、睡眠有效率及N1期、N2期、N3期、REM期睡眠時(shí)間占總睡眠時(shí)間百分比比較（x±s）Table 1 Comparison of mean age，AHI，LSpO2，sleep efficiency，and percentages of sleep time during N1，N2，N3，and REM stage in the total sleep time between two groups of patients

表2 兩組患者NREM期各波腦電能量密度比較（x±s，μV2/Hz）Table 2 Comparison of EEG energy density in NREM stage between two groups of patients

綜上所述，重度OSAHS年長患者N1期、N2期睡眠時(shí)間較長，而N3期、REM期睡眠時(shí)間較短；且其NREM期δ波腦電能量密度較低，N3期θ波和α波腦電能量密度也較年輕患者低，而NREM期β波腦電能量密度卻明顯增加。通過這些EEG數(shù)據(jù)，本研究認(rèn)為重度OSAHS年長患者深睡眠時(shí)間減少，而淺睡眠時(shí)間增加，外界的刺激及間歇性低氧更容易導(dǎo)致覺醒，直接導(dǎo)致睡眠片段化增加。另外，年輕組患者NREM期δ波、θ波、α波腦電能量密度和REM期睡眠時(shí)間及睡眠有效率均與AHI呈負(fù)相關(guān)，但年長患者的上述指標(biāo)與AHI則無直線相關(guān)關(guān)系。由此，本研究認(rèn)為OSAHS對(duì)年輕患者大腦損害的可逆性更強(qiáng)，通過治療降低AHI，可以更有效地改善甚至逆轉(zhuǎn)大腦功能障礙。相對(duì)而言，年長患者則更容易合并認(rèn)知功能障礙，因?yàn)槠浯竽X代償能力的降低可能部分反映在OSAHS的嚴(yán)重程度（AHI）、NREM期的腦電能量（δ波、θ波和α波）。因此，隨著患者年齡增大，OSAHS的治療效果變差，所以早期發(fā)現(xiàn)及治療尤為重要。此外，本研究結(jié)果部分支持了睡眠紡錘波可能是OSAHS患者腦突觸可塑性的神經(jīng)生理學(xué)標(biāo)志。

作者貢獻(xiàn)：莫建明進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，文章的可行性分析，文獻(xiàn)收集與整理，撰寫論文；李為進(jìn)行資料收集、整理；唐安玨、宋衛(wèi)東進(jìn)行論文的修訂，英文的修訂；徐平負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。