細(xì)胞內(nèi)的垃圾回收站

楊先碧

如果我們生活的周圍環(huán)境比較骯臟，那么我們就很容易生病。為了避免垃圾給我們帶來的不良影響，我們需要清除垃圾，一些垃圾甚至可以回收再利用。同樣，如果生物的細(xì)胞不能及時清除垃圾，那么細(xì)胞就可能產(chǎn)生病變。因此，生物細(xì)胞進(jìn)化出了一套可以清理垃圾的回收站，科學(xué)家稱之為“自噬”系統(tǒng)。日本科學(xué)家大隅良典因?yàn)榕宄思?xì)胞的自噬原理，而獲得了2016年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

細(xì)胞吃掉內(nèi)部的垃圾

細(xì)胞每時每刻都在進(jìn)行新陳代謝，在此過程中可能出現(xiàn)一些廢棄或受損的蛋白質(zhì)、脂肪等生物大分子和線粒體、高爾基體等細(xì)胞器。這些沒用的生物分子或細(xì)胞器在細(xì)胞內(nèi)晃晃蕩蕩，占據(jù)了細(xì)胞正常生物分子或細(xì)胞器的生存空間，影響了細(xì)胞的健康運(yùn)行。

俗話說，自己釀的苦酒得自己喝。同樣，細(xì)胞自己產(chǎn)生的垃圾得自行處理。細(xì)胞回收垃圾的方法很奇特，居然是把垃圾“吃掉”，因此，科學(xué)家稱這種處理垃圾的方法為“自噬”，表面的意思是“自己吃自己”，而實(shí)質(zhì)是吃掉細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的垃圾。

我們知道，常年忍饑挨餓的人常常長不胖，那是因?yàn)槿梭w在饑餓的狀態(tài)下會燃燒體內(nèi)的脂肪來補(bǔ)充能量。這大概也算是人體的一種“自噬”行為吧。同樣，細(xì)胞在饑餓的狀態(tài)下也會自噬。它們不但把“垃圾”物質(zhì)消耗掉，還會把健康的生物大分子和細(xì)胞器“吃掉”一部分，以避免自己被餓死。

細(xì)胞自噬依靠兩大法寶：溶酶體和自噬體。溶酶體是分解蛋白質(zhì)、核酸、多糖等生物大分子的細(xì)胞器。溶酶體具單層膜，形狀多種多樣，是直徑為O.025～0.8微米的泡狀細(xì)胞器，內(nèi)含許多水解酶。溶酶體在細(xì)胞中的功能是分解從外界進(jìn)入到細(xì)胞內(nèi)的物質(zhì)，也可消化細(xì)胞自身的局部細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞器。當(dāng)細(xì)胞衰老時，其溶酶體破裂釋放出水解酶，消化整個細(xì)胞而使其死亡。

然而，“垃圾”如何進(jìn)入溶酶體呢？這得依靠自噬體來運(yùn)輸。如果把溶酶體比作垃圾處理站，那么自噬體就像是環(huán)衛(wèi)車。自噬體是一種囊泡，它在細(xì)胞內(nèi)四處游走，尋找細(xì)胞代謝的廢棄物和由外進(jìn)入細(xì)胞的垃圾。找到這些垃圾之后，自噬體就把它們包裹進(jìn)囊泡內(nèi)，然后就近找到溶酶體，并和溶酶體自動“對接”，順利地把垃圾傳遞給溶酶體進(jìn)行回收處理。這一過程不但分解了垃圾，還為細(xì)胞提供了自我更新所需的營養(yǎng)和材料。

細(xì)胞“自己吃自己”，這聽起來很可怕，但實(shí)際上這是生物在進(jìn)化過程中出現(xiàn)的重要的自我保護(hù)機(jī)制。細(xì)胞自噬可以幫助生物有效地清除新陳代謝所產(chǎn)生的垃圾。細(xì)胞自噬是生物的一種重要的免疫機(jī)制。如同人體受傷后白細(xì)胞會增多一樣，當(dāng)外來意外傷害出現(xiàn)后，細(xì)胞自噬現(xiàn)象也會增多。比如，當(dāng)細(xì)胞受到藥物作用、射線照射和機(jī)械損傷時，細(xì)胞內(nèi)自噬溶酶體的數(shù)量就會明顯地增多。

當(dāng)然，對細(xì)胞來說，有時候自噬的確有些可怕。自噬不但是細(xì)胞的“保護(hù)神”，而且可能是“勾魂者”。適量的自噬可以保護(hù)細(xì)胞正常運(yùn)轉(zhuǎn)，而過量的自噬則會殺死細(xì)胞。在病變的細(xì)胞（比如腫瘤細(xì)胞）中，也?？捎^測到比健康細(xì)胞更多的自噬性溶酶體。這就是生命企圖用自噬來殺死病變細(xì)胞。雖然這也是對生命的一種保護(hù)，但是對這些單個的細(xì)胞來說，此時自噬就很可怕了。如果生物的自噬基因出現(xiàn)病變，也可能讓自噬變得過強(qiáng)而“誤殺”健康細(xì)胞。

細(xì)胞為什么可以自噬

大隅良典研究細(xì)胞自噬是從酵母的液泡開始的。酵母是一種結(jié)構(gòu)十分簡單的生物，它們是全身只有一個細(xì)胞的單細(xì)胞真菌，在有氧和無氧環(huán)境下都能生存。酵母的營養(yǎng)“器官”是液泡，其中儲存著細(xì)胞內(nèi)的一些代謝產(chǎn)物、酶類、無機(jī)鹽類，以及酵母生長發(fā)育所必需的一些其他物質(zhì)。

為了弄清酵母液泡內(nèi)究竟發(fā)生了什么，大隅良典用光學(xué)顯微鏡對酵母液泡進(jìn)行了長時間的觀察。有一天，他突然注意到，酵母因缺乏營養(yǎng)而陷入饑餓狀態(tài)后，會改變細(xì)胞內(nèi)部組織，細(xì)胞內(nèi)的液泡中出現(xiàn)了很多小顆粒。

這些小顆粒是從哪里來的？大隅良典又對其進(jìn)行了長時間的觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)酵母處于饑餓狀態(tài)時，細(xì)胞內(nèi)會出現(xiàn)一些有開口的膜狀小球，就如同“吃豆人”游戲中的那個“吃貨”一樣。這個小球就是自噬小體，它會不斷吞噬細(xì)胞中的生物大分子和細(xì)胞器，吃飽后會閉上“嘴巴”（即膜的表面融合）。這個小球“吃飽”后會跑到液泡表面，張開“嘴巴”，它的膜開口和液泡的膜融合起來，形成一個可以交換物質(zhì)的“小門”。球狀自噬小體內(nèi)的營養(yǎng)物質(zhì)就通過這扇門進(jìn)入液泡內(nèi)，液泡內(nèi)的降解酶忙活起來，把這些營養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)化為酵母日?；顒铀璧哪芰俊?p>

接下來，大隅良典就開始尋找哪些基因與自噬小體的形成有關(guān)系。好在那時科學(xué)家已經(jīng)完成了酵母的基因組測序，大隅良典所要做的工作就是篩選那些基因，找到真正可以控制自噬小體的基因。

大多數(shù)成功都不是一蹴而就的，是需要艱辛拼搏才能獲得的。大隅良典經(jīng)過5000多次的實(shí)驗(yàn)，才找到一個不能產(chǎn)生自噬小體的基因變異酵母。這個發(fā)現(xiàn)有什么意義呢？因?yàn)檫@個變異酵母不會產(chǎn)生自噬小體，那么它就缺乏相應(yīng)的基因。只要把它的基因序列和普通酵母的基因序列對比，就可以知道哪些基因控制自噬小體了。通過這種看似笨拙實(shí)則巧妙的方法，大隅良典發(fā)現(xiàn)了15個關(guān)鍵基因與細(xì)胞自噬有關(guān)。這項(xiàng)重要的研究令大隅良典成為細(xì)胞自噬機(jī)制研究之父。

先天的基因決定了細(xì)胞自噬的功能，后天的環(huán)境對細(xì)胞自噬的影響也不容小覷。人體健康之所以受到外來物質(zhì)侵害，有部分原因是這些物質(zhì)影響了細(xì)胞自噬的正常進(jìn)行。中國浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員沈華浩等人發(fā)現(xiàn)，環(huán)境污染可能讓細(xì)胞自噬失效。研究人員己在小鼠等小動物中，通過阻斷細(xì)胞自噬行為，成功論證了這一理論。研究發(fā)現(xiàn)，霧霾中的PM2.5等超細(xì)顆粒物進(jìn)入人體呼吸道后，會被吞進(jìn)呼吸道中的上皮細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞試圖將這些污染物進(jìn)行消化。然而，霧霾超細(xì)顆粒中含有大量無機(jī)碳、重金屬等有毒物質(zhì)，很難被細(xì)胞自噬降解。久而久之，呼吸道細(xì)胞內(nèi)就會沉積形成黑暗顆粒，繼而誘發(fā)炎癥反應(yīng)和黏液高分泌，增加了哮喘、慢阻肺和肺癌等呼吸道疾病的發(fā)病率和病死率。

細(xì)胞自噬抵御疾病和衰老

大隅良典的發(fā)現(xiàn)有什么意義呢？諾貝爾評獎委員會在發(fā)布的新聞公報(bào)中指出，大隅良典的研究成果有助于人類更好地了解細(xì)胞如何實(shí)現(xiàn)自身的循環(huán)利用。在適應(yīng)饑餓或應(yīng)對感染等許多生理進(jìn)程中，細(xì)胞自噬機(jī)制都有重要意義，大隅良典的發(fā)現(xiàn)為理解這些生理機(jī)制開辟了道路。如果生物細(xì)胞不能有效地自噬，那么生物就會生病、衰老甚至死亡。大隅良典對細(xì)胞自噬本質(zhì)的認(rèn)識，有利于醫(yī)學(xué)界研究出抵御疾病和衰老的新方法、新藥物?，F(xiàn)在，細(xì)胞自噬已成為生物學(xué)領(lǐng)域最熱門的話題之一。

舉例來說，為什么老年人容易患阿爾茨海默?。ㄋ追Q老年癡呆癥）呢？這是因?yàn)殡S著年齡的增長，他們神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞自噬相關(guān)的機(jī)制出了問題，導(dǎo)致淀粉樣的錯誤折疊的蛋白不能被細(xì)胞及時清理，大量累積后導(dǎo)致一些神經(jīng)環(huán)路的破壞。自噬是細(xì)胞進(jìn)行自我挽救的一條強(qiáng)有力的途徑，在神經(jīng)元降解與細(xì)胞保護(hù)方面發(fā)揮毋庸置疑的作用。因此，科學(xué)家希望通過調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬功能來讓阿爾茨海默病患者找到被疾病抹去的記憶。

自噬在治療癌癥方面有很好前景。韓國科學(xué)技術(shù)院的一個研究小組發(fā)現(xiàn)，樹突狀細(xì)胞的自噬支持T細(xì)胞的抗癌活性。他們的實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)樹突狀細(xì)胞中缺乏自噬相關(guān)的基因時，樹突狀細(xì)胞的T細(xì)胞活化以及抗癌免疫反應(yīng)下降。研究人員希望通過開發(fā)強(qiáng)化樹突狀細(xì)胞自噬功能的藥物來抗癌。樹突狀細(xì)胞是目前所知的功能最強(qiáng)的傳遞抗原的免疫細(xì)胞，因其成熟時伸出許多樹突樣或偽足樣突起而得名。

美國芝加哥大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，抑制乳腺癌患者腫瘤細(xì)胞的自噬過程，能夠有效地阻斷腫瘤細(xì)胞遷移。美國科羅拉多大學(xué)癌癥中心的研究顯示，腫瘤受到抗癌藥物攻擊時，一些較敏感的細(xì)胞死亡，但另一些有抵抗力的細(xì)胞存活下來。原因在于這些敏感細(xì)胞和抵抗細(xì)胞在自噬凈化過程中表現(xiàn)的能力不同。這提示，在治療癌癥時可根據(jù)不同腫瘤細(xì)胞自噬的機(jī)理和過程配以不同藥物，以取得更好療效。

細(xì)胞內(nèi)線粒體自噬是一類選擇性自噬過程，通過特異性降解細(xì)胞內(nèi)受損或者多余的線粒體，完成對細(xì)胞代謝水平和命運(yùn)決定的調(diào)控。中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究院的科學(xué)家錢友存等人發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌感染通過誘導(dǎo)自身巨噬細(xì)胞內(nèi)的線粒體自噬反應(yīng)，來促進(jìn)自身的存活。這項(xiàng)研究成果深化了人們對于細(xì)胞內(nèi)線粒體自噬生理學(xué)功能的理解，為抗感染治療提供了新的分子靶點(diǎn)和治療思路。針對細(xì)胞內(nèi)線粒體自噬的干預(yù)手段，可能對帕金森病、亨廷頓舞蹈病等神經(jīng)退行性疾病具有治療潛力。目前正在進(jìn)行藥理學(xué)篩選，一些合成的和天然的化合物已被證明可以調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)線粒體自噬。

細(xì)胞自噬還能影響生物的壽命。中國科學(xué)院昆明動物研究所研究人員肖富輝等人，對171名海南百歲老人和近親進(jìn)行了RNA測序分析，發(fā)現(xiàn)這些百歲老人的細(xì)胞自噬功能比一般人強(qiáng)。該研究團(tuán)隊(duì)從長壽老人身上篩選出4個特別的基因，這4個基因的功能強(qiáng)化后可以增強(qiáng)細(xì)胞的自噬功能，并延緩細(xì)胞衰老。肖富輝還發(fā)現(xiàn)，通過饑餓誘導(dǎo)的方法可以增強(qiáng)細(xì)胞的自噬功能，把在衰老過程中產(chǎn)生的損傷和有害物質(zhì)消化掉，并利用降解產(chǎn)生的物質(zhì)進(jìn)行代謝利用，釋放出能量維持機(jī)體生存。不過，他也提醒，可不能為了健康長壽而不吃飯，在保證生物體必需的營養(yǎng)成分的情況下，限制攝入的總熱量是一種不錯的選擇。

自噬是一個非常復(fù)雜的細(xì)胞生物學(xué)現(xiàn)象，還有許多有關(guān)自噬的問題，科學(xué)家們并沒有完全了解，自噬現(xiàn)在還處于基礎(chǔ)研究階段，尚沒有相關(guān)的“神藥”出現(xiàn)。我們相信，隨著科學(xué)家對自噬現(xiàn)象不斷深入的了解，未來保障健康和延緩衰老的醫(yī)療手段將越來越多，我們的生活將越來越美好。

（責(zé)任編輯張虹）

細(xì)胞自噬和諾貝爾獎

最旱研究細(xì)胞自噬并提出這一概念的是比利時科學(xué)家克里斯汀·德·迪夫。他在20世紀(jì)50年代通過電子顯微鏡觀察細(xì)胞的內(nèi)部情況時，發(fā)現(xiàn)溶酶體是細(xì)胞內(nèi)的一種細(xì)胞器，其功能是處理細(xì)胞攝入的營養(yǎng)物質(zhì)并分解較大的顆粒。與此同時，他也發(fā)現(xiàn)了自噬現(xiàn)象。并且在1963年溶酶體國際會議上首先提出了“自噬”的概念。因此，他和他的同事、電子顯微鏡專家克洛德、帕拉迪分享了1974年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

既然細(xì)胞自噬現(xiàn)象旱就被科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了，還為此獲得過諾貝爾獎。那么，大隅良典憑啥再次獲得諾貝爾獎呢？事實(shí)上，一項(xiàng)重大的科學(xué)發(fā)現(xiàn)不是一下子就很完善的，需要許多科學(xué)家不斷地努力研究。在諾貝爾獎頒發(fā)100多年來，有一些獎項(xiàng)就是重復(fù)頒發(fā)給某個重要的研究領(lǐng)域的。大隅良典的貢獻(xiàn)不是發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞自噬現(xiàn)象。而是弄清楚了細(xì)胞自噬的過程和管理細(xì)胞自噬的基因。用科學(xué)的語言來說，他發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞的“自噬機(jī)制”。