丁苯酞注射液聯(lián)合前列地爾注射液治療急性大面積腦梗死并發(fā)腦心綜合征的臨床研究

李文濤，李志平，王 嬋，王 勝

近年來，腦梗死的發(fā)病率逐年增高，嚴重威脅我國中老年人群的身體健康及生命安全。研究表明，大面積腦梗死占急性腦梗死的10%～25%[1]，是臨床常見的危急重癥，其發(fā)病急驟、進展迅猛、預后較差、病死率和致殘率均較高。腦心綜合征(CCS)是指由急性腦卒中、顱腦損傷、腦腫瘤及顱內炎癥等各種顱內病變所導致的繼發(fā)心臟損傷，臨床可表現為心肌梗死或心肌缺血、心律失常、心力衰竭等[2]。CCS是急性腦梗死的最常見并發(fā)癥，一旦腦梗死合并CCS，臨床預后不佳，病人病死率較高。研究表明，腦梗死病人發(fā)病過程中伴隨著一定程度的氧化應激損傷及炎性因子的增高[3-4]，上述異常狀態(tài)與梗死后CCS的發(fā)生發(fā)展密切相關。丁苯酞是由芹菜籽中提取分離制成的藥物，主要成分為dl-3-正丁基苯酞，研究證實，丁苯酞具有改善腦梗死病人腦缺血狀態(tài)、修復受損血管內皮細胞的作用[5]。本研究觀察丁苯酞注射液治療急性大面積腦梗死并發(fā)CCS的療效及對血清炎癥因子及氧化應激水平的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年6月—2017年1月我院收治的86例急性大面積腦梗死并發(fā)CCS病人，其中男47例，女39例，年齡44～73(57.1±4.5)歲。納入標準： ①參照1995年全國第四屆腦血管病學術會議制定的診斷標準[6]確診為急性腦梗死，且經腦CT或磁共振成像(MRI)檢查顯示梗死灶超過2個腦葉或者梗死灶最大徑超過5 cm；②發(fā)病時間均≤12 h；③腦梗死前無心臟病病史，發(fā)病后出現心肌梗死、心肌缺血、心律失常和心力衰竭等表現；④腦梗死前心電圖未見明顯異常，發(fā)病后出現ST段壓低、T波異常、期前收縮及傳導阻滯等異常心電圖表現；⑤腦梗死后肌鈣蛋白I(cTnI)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)等心肌損傷標記物明顯升高。排除標準：①合并腦出血等其他顱內病變病人；②合并惡性腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病、嚴重肝腎功能障礙、急性肺栓塞等病人；③孕婦及哺乳期婦女；④感染性疾病及血液病病人。采用隨機數字表法將病人隨機分為研究組及對照組，每組43例。兩組病人在性別、年齡、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分、合并疾病及梗死部位、梗死面積等方面比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 所有病人均給予心電監(jiān)護、持續(xù)吸氧、暢通呼吸道、脫水降顱壓、預防感染、抗凝、抗血小板聚集、維持水電解質及酸堿平衡、營養(yǎng)神經等常規(guī)治療。在上述基礎上，對照組給予前列地爾注射液10 μg，加入100 mL生理鹽水中靜脈輸注，每日1次。研究組在對照組治療基礎上給予丁苯酞注射液100 mL，靜脈輸注，每日2次，連續(xù)治療7 d為1個療程，治療2個療程后評價療效。

1.3 觀察指標

1.3.1 神經功能恢復情況 分別于治療前及治療2個療程后采用NIHSS量表對兩組病人的神經功能進行評價，比較兩組病人神經功能恢復情況。

1.3.2 心電圖變化情況 分別于治療前及治療2個療程后進行心電圖檢查，觀察QRS波時限、ST-T段及QT間期的變化。

1.3.3 心肌損傷標記物變化 分別于治療前及治療2個療程后檢測兩組cTnI、CK-MB、腦鈉肽(BNP)水平。

1.3.4 腦血流動力和腦血管儲備能力變化 采用超聲經顱多普勒血流分析儀檢測兩組病人治療前及治療2個療程后的腦血流動力學指標[雙側大腦中動脈(MCA)的峰流速 (Vp)、平均流速(Vm)及對稱性即差值(DVp和DVm)]、脈動指數(PI)及腦血管阻力(CVR)。

1.3.5 炎性因子及氧化應激產物變化 分別于治療前及治療后第1天抽取空腹肘靜脈血5 mL，離心后分離血清。采用ELISA法檢測兩組病人血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)水平，應用硫代巴比妥酸法檢測血清丙二醛(MDA)水平。

2 結 果

2.1 兩組病人神經功能恢復情況比較 治療后，兩組病人NIHSS評分明顯低于治療前(P<0.05)，且研究組NIHSS評分明顯低于對照組(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組治療前后NIHSS評分比較(±s) 分

與同組治療前比較，1)P<0.05

2.2 兩組病人心電圖相關指標比較 治療后，兩組病人ST-T段改變、QRS波時限延長、QT間期延長的發(fā)生率均明顯低于治療前(P<0.05)，且研究組ST-T段改變、QRS波時限延長、QT間期延長的發(fā)生率均明顯低于對照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組病人心電圖相關指標比較 例(%)

與同組治療前比較，1)P<0.05

2.3 兩組病人心肌損傷標記物的變化比較 治療后，兩組病人cTnI、CK-MB、BNP水平明顯低于治療前(P<0.05)，且研究組cTnI、CK-MB、BNP水平均明顯低于對照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組病人心肌損傷標記物比較(±s)

與同組治療前比較，1)P<0.05

2.4 兩組病人腦血流動力學指標比較 治療后， 兩組病人Vp和Vm明顯高于治療前(P<0.05)，DVp和DVm明顯低于治療前(P<0.05)，且研究組治療后Vp和Vm明顯高于對照組(P<0.05)，DVp和DVm明顯低于對照組(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組病人腦血流動力學指標比較(±s) cm/s

與同組治療前比較，1)P<0.05

2.5 兩組病人血清TNF-α、IL-6及MDA水平比較 治療后， 兩組病人血清TNF-α、IL-6及MDA水平明顯低于治療前(P<0.05)，且研究組治療后血清TNF-α、IL-6及MDA水平明顯低于對照組(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組血清TNF-α、IL-6及MDA水平比較(±s)

與同組治療前比較，1)P<0.05

3 討 論

大面積腦梗死是臨床較為嚴重的神經內科疾病，多是由大腦中動脈主干、頸內動脈主干阻塞等部位所引起，往往來勢兇猛，病情急驟，可導致血管內皮功能障礙及氧化應激反應的增強，機體交感神經系統(tǒng)及腎素-血管緊張素系統(tǒng)興奮性增高，兒茶酚胺、血管緊張素Ⅱ等血管活性物質大量合成，血小板發(fā)生聚集，大量炎性因子釋放，冠狀動脈發(fā)生痙攣，導致心肌局部缺血損傷的發(fā)生[7]。CCS病人既往均無心臟疾病病史，病人往往在發(fā)生急性腦梗死后的早期出現心肌缺血損傷表現，多表現為心電圖(ST-T段改變，或者QRS波時限延長、QT間期延長)的異常表現及心肌損傷標記物(cTnI、CK-MB及BNP等)的明顯升高[8]。其中，cTnI是反映心肌壞死程度的標志物，特異度及靈敏度均較高。BNP是反映心功能狀態(tài)的重要標志物，當心肌發(fā)生缺血缺氧損傷時，病人心室肌細胞BNP的合成可隨著室壁運動度的降低而相應增加。故上述指標可反映心肌損傷的情況。

研究表明，腦組織的炎癥反應及氧化應激反應腦梗死發(fā)生發(fā)展及與梗死后CCS發(fā)生具有明顯的相關性[9]。人體腦組織代謝活動活躍，若出現缺血、缺氧，可迅速被感知，若腦組織發(fā)生長時間的缺血缺氧，可導致氧自由基的大量產生，并導致炎癥因子的大量釋放，誘發(fā)炎癥反應的級聯(lián)擴大，加重腦組織的氧化應激損傷，加重病人的神經功能障礙，同時，還可進一步誘發(fā)心肌損傷的加劇。TNF-α、IL-6是機體的重要炎性細胞因子，由淋巴細胞、單核巨噬細胞分泌，TNF-α可促進腦細胞的缺血壞死，并促進血管內皮細胞分泌多種黏附因子和釋放炎癥介質，加重腦組織的炎性損傷[10]。MDA是脂質過氧化過程的終產物，在一定程度上反映了機體的氧化應激反應水平。

前列地爾是前列環(huán)素類藥物，具有的獨特脂微球結構明顯延長了前列環(huán)素的半衰期和治療作用時間，且脂溶性較好，可直接作用于靶器官而發(fā)揮作用，具有擴張腦血管、抑制血小板聚集、保護血管內皮功能、擴張局部缺血血管、改善局部缺血區(qū)域血流量和供血供氧的作用，并可改善微循環(huán)，降低血液黏度。臨床應用發(fā)現，前列地爾不僅對腦神經細胞具有明顯的保護效應，改善腦組織的缺血缺氧狀態(tài)，對心肌細胞及心臟功能亦有明顯的保護效應。丁苯酞是從芹菜籽中提取的有效成分，主要通過穿過人體血腦屏障來發(fā)揮作用?，F代藥理研究表明，丁苯酞具有清除脂質過氧化產物、抑制血小板聚集、抑制神經膠質細胞的活性，從而發(fā)揮縮小梗死區(qū)面積、保護血管內皮細胞功能、改善組織缺血缺氧狀態(tài)、保護腦細胞神經功能的作用。多項臨床研究表明，丁苯酞應用于急性腦梗死病人迅速起效，生物利用度高，可明顯促進腦組織側支循環(huán)的建立，改善腦缺血區(qū)血流量，提高局部腦組織供氧狀態(tài)，保護神經功能。亦有學者研究發(fā)現丁苯酞改善腦梗死的機制可能與降低血清IL-6和TNF-α的水平，抑制機體炎性損傷狀態(tài)有關。同時，丁苯酞可明顯改善體外腦缺血模型的細胞凋亡及氧化應激水平。

本研究結果顯示，經2個療程的治療后，研究組ST-T段改變、QRS波時限延長、QT間期延長的發(fā)生率及NIHSS評分、cTnI、CK-MB、BNP水平均明顯低于治療前及對照組，且研究組病人Vp和Vm明顯高于治療前及對照組，DVp和DVm明顯低于治療前及對照組。提示丁苯酞注射液聯(lián)合前列地爾可明顯改善急性大面積腦梗死并發(fā)CCS病人神經功能，減輕心肌損傷。研究組治療后血清TNF-α、IL-6及MDA水平明顯低于對照組，提示丁苯酞注射液聯(lián)合前列地爾治療急性大面積腦梗死并發(fā)CCS病人的療效確切，其機制可能與抑制機體炎癥因子的表達，減輕腦組織及心肌細胞的氧化應激損傷有關。