替加環(huán)素與頭孢哌酮舒巴坦治療多重耐藥鮑曼不動桿菌肺炎的臨床研究

葉珊珊 朱延焱 徐艷艷

[摘要] 目的 探討替加環(huán)素與頭孢哌酮舒巴坦治療多重耐藥鮑曼不動桿菌肺炎的臨床效果。 方法 選擇我院2017年4月～2018年9月收治的多重耐藥鮑曼不動桿菌肺炎患者73例為本次研究對象，根據(jù)患者入院后病床單雙號不同分為兩組，單號36例為對照組，雙號37例為觀察組。對照組單用注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（舒普深），觀察組在對照組給藥基礎(chǔ)上給予注射用替加環(huán)素，對比兩組患者臨床療效。 結(jié)果 對照組臨床有效率為55.56%，觀察組臨床有效率為83.78%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;細(xì)菌清除率及不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;對照組CRP與觀察組WBC、CRP治療后均有明顯降低比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），觀察組治療后CRP數(shù)據(jù)與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦治療多重耐藥鮑曼不動桿菌肺炎，能夠有效減輕機體炎性反應(yīng)，療效確切，且不良反應(yīng)少，推薦臨床配伍應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 替加環(huán)素;頭孢哌酮舒巴坦;耐藥性;鮑曼不動桿菌;肺炎

[中圖分類號] R563.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）26-0111-04

[Abstract] Objective To explore the clinical effect of tigecycline combined with cefoperazone sulbactam in the treatment of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii pneumonia. Methods Seventy-three patients with multidrug-resistant Acinetobacter baumannii pneumonia admitted to our hospital from April 2017 to September 2018 were selected as the study subjects. According to the patients' bed number， they were divided into two groups， 36 cases in the control group and 37 cases in the observatoin group. The control group was treated with cefoperazone sulbactam （sulperazone）， and the observation group was additionally given tigecycline. The clinical efficacy of the two groups was compared. Results The clinical effective rate was 55.56% in the control group and 83.78% in the observation group， there was statistically significant difference between the two groups（P<0.05）. The bacterial clearance rate and the incidence of adverse reactions were not significantly different between the two groups（P>0.05）. CRP in the control group and WBC and CRP in the observation group were significantly decreased after treatment（P<0.05）. There was a statistical difference in CRP between the observation group and the control group after treatment（P<0.05）. Conclusion The combination of tigecycline and cefoperazone sulbactam in the treatment of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii pneumonia can effectively reduce the inflammatory response of the body， with definite curative effect and fewer adverse reactions. It is recommended for clinical application.

[Key words] Tigecycline; Cefoperazone sulbactam; Drug resistance; Acinetobacter baumannii; Pneumonia

鮑曼不動桿菌為臨床常見的院內(nèi)感染致病菌，屬非發(fā)酵革蘭陰性球桿菌中的一種，廣泛存在于醫(yī)療環(huán)境中[1]。鮑曼不動桿菌可生存于潮濕與干燥的表面，也可以存在于食品與健康人皮膚，其內(nèi)在的獲得耐藥性與克隆傳播能力是廣泛耐藥、多重耐藥、全耐藥鮑曼不動桿菌廣泛流行的主要原因[2]。鮑曼不動桿菌是引發(fā)肺部感染的主要病原體之一，同時，其也是泌尿系統(tǒng)感染、敗血癥、繼發(fā)性腦膜炎的致病病原體[3]，對患者生命安全帶來極大威脅。因臨床大量廣譜藥物、糖皮質(zhì)激素與免疫抑制劑的應(yīng)用，臨床感染大多為耐藥菌株，給治療帶來了極大的困難。當(dāng)前，針對泛耐藥菌株，有臨床選擇單用或者聯(lián)合用藥治療[4]，替加環(huán)素為廣譜抗生素，是甘氨酰四環(huán)素類中首個被應(yīng)用于臨床的抗生素[5]，對鮑曼不動桿菌具有十分高的活性，因此本次研究就通過替加環(huán)素與頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合治療多重耐藥鮑曼不動桿菌肺炎，觀察其臨床聯(lián)合應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2017年4月～2018年9月收治的多重耐藥鮑曼不動桿菌肺炎患者73例為本次研究對象，根據(jù)患者入院后病床單雙號不同分為兩組，單號36例為對照組，雙號37例為觀察組。對照組中，男19例，女17例;年齡20～71歲，平均（49.3±1.3）歲;病程5～21 d，平均（9.3±0.4）d;觀察組中，男21例，女16例;年齡21～75歲，平均（49.7±1.6）歲;病程4～20 d，平均（9.5±0.6）d。兩組患者一般資料經(jīng)統(tǒng)計學(xué)檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），分組對比具有研究價值。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)? ①符合《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》[6]中關(guān)于鮑曼不動桿菌感染的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn);②患者進行肺部影像學(xué)檢查，影像學(xué)提示肺部發(fā)現(xiàn)新的滲出、空洞、實變等改變;③患者進行體溫檢查結(jié)果顯示>38℃、實驗室檢查結(jié)果顯示白細(xì)胞計數(shù)發(fā)生明顯變化、新出現(xiàn)痰液性質(zhì)改變或出現(xiàn)濃痰或痰量增加中2項;④患者痰培養(yǎng)實驗顯示，檢出多重或泛耐藥鮑曼不動桿菌次數(shù)≥2次。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)? ①經(jīng)檢查發(fā)現(xiàn)合并其他致病菌感染者;②存在多重耐藥鮑曼不動桿菌呼吸道定植者;③近期或正在接受糖皮質(zhì)激素或免疫治療者;④對本次藥物出現(xiàn)過敏現(xiàn)象者;⑤處于妊娠期、哺乳期或合并精神疾病。

本次研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)開展，所有研究對象均對本次研究知情，且自愿參與本次研究，并簽署相關(guān)知情同意書。

1.3 方法

1.3.1 對照組? 單用注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（舒普深）（國藥準(zhǔn)字H20020598，輝瑞制藥有限公司）3 g，溶解于5%葡萄糖注射液100 mL中靜脈滴注，每隔8 h用藥1次。1周為1個療程，治療3個療程。

1.3.2 觀察組? 在對照組給藥基礎(chǔ)上給予注射用替加環(huán)素（江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司，國藥準(zhǔn)字H20123394）50 mg，溶解于5%葡萄糖注射液100 mL中靜脈滴注，每隔12 h用藥1次。1周為1個療程，治療3個療程。

1.4 評價指標(biāo)

1.4.1 觀察指標(biāo)? 臨床治療效果、細(xì)菌清除情況、炎癥指標(biāo)、不良反應(yīng)。

1.4.2 臨床治療效果? 根據(jù)《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》[7]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，分為臨床有效與臨床無效。臨床有效：患者在治療結(jié)束后，臨床癥狀、體征均恢復(fù)正常或消失，影像學(xué)與實驗室檢查均恢復(fù)正常。在一般情況下，如果在治療結(jié)束后患者還存在部分臨床癥狀/體征或非微生物學(xué)相關(guān)指標(biāo)異常，但僅限于生理狀態(tài)或僅提示為感染后狀態(tài)與基礎(chǔ)疾病，非活躍感染，則也認(rèn)定為臨床有效。臨床無效：患者在治療結(jié)束后，臨床癥狀、體征未達(dá)到臨床有效標(biāo)準(zhǔn)甚至惡化。細(xì)菌清除情況：①清除：治療結(jié)束后，原感染部位標(biāo)本培養(yǎng)未培養(yǎng)出感染的病原體;②假定清除：對于某些疾病，癥狀體征消失讓培養(yǎng)材料無法獲取或獲取標(biāo)本的方式屬侵襲式;③未清除：治療結(jié)束后，原感染部位標(biāo)本培養(yǎng)也培養(yǎng)出感染的病原體;④替換：治療結(jié)束后標(biāo)本培養(yǎng)未出現(xiàn)原病原體，但出現(xiàn)新的病原體，臨床感染無表現(xiàn);⑤再感染：治療結(jié)束后標(biāo)本培養(yǎng)出新的病原體。其中①②④視為清除。不良反應(yīng)：主要觀察患者在治療期間出現(xiàn)的如：消化道反應(yīng)、過敏反應(yīng)、肝腎功能損害、凝血等指標(biāo)。炎癥指標(biāo)：患者清晨8：00采集空腹肘靜脈血，采用Senlo8008全自動生化分析儀進行檢測白細(xì)胞計數(shù)（White blood cell，WBC）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS13.0軟件對本次研究數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)處理，其中計數(shù)資料采用[n（%）]表示，計量資料采用（x±s）表示采用t檢驗，采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床治療效果比較

對照組中20例患者臨床癥狀、體征好轉(zhuǎn)，符合臨床有效判定標(biāo)準(zhǔn)，臨床有效率為55.56%，觀察組臨床有效率為83.78%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;細(xì)菌清除率及不良反應(yīng)發(fā)生率，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;對照組不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為皮疹、凝血功能影響，觀察組主要表現(xiàn)為消化道反應(yīng)。見表1。

2.2 兩組患者治療前后炎癥指標(biāo)情況比較

對照組CRP與觀察組WBC、CRP治療后均明顯降低，前后數(shù)據(jù)比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），觀察組治療后CRP數(shù)據(jù)與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

3 討論

鮑曼不動桿菌是臨床常見致病菌，且已發(fā)展為多重耐藥、廣泛耐藥甚至全耐藥的趨勢[8]。在2013年中國CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測報告中顯示，選取了我國主要地區(qū)中14所綜合性醫(yī)院與2所兒童醫(yī)院分離出的10120株不動桿菌中，有89.2%為鮑曼不動桿菌。鮑曼不動桿菌對亞胺培南與美羅培南耐藥率分別為62.8%與59.4%，對頭孢哌酮舒巴坦、米諾環(huán)素、左氧氟沙星耐藥率分別為36.4%、41.8%、43.4%[9]。鮑曼不動桿菌的高耐藥率與以下因素相關(guān)：①對B-內(nèi)酰胺類抗菌藥物耐藥機制：鮑曼不動桿菌會產(chǎn)生B-內(nèi)酰胺酶，而且其還與青霉素結(jié)合蛋白親和力降低、外膜孔蛋白合成降低相關(guān)[10];②質(zhì)粒的可傳遞性，不同菌株、菌種、菌屬之間會產(chǎn)生轉(zhuǎn)移擴散，其主要是通過結(jié)合、轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)導(dǎo)等方式實現(xiàn)[11];③對喹諾酮類抗菌藥物耐藥機制：喹諾酮類抗菌藥物主要是依靠DNA螺旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶發(fā)揮作用機制，這兩種酶都是由兩個亞單位組成，而鮑曼不動桿菌會降低基因親和力，從而產(chǎn)生耐藥機制[12];④對氨基糖苷類抗生素耐藥機制：主要為氨基糖苷修飾酶的產(chǎn)生會對藥物產(chǎn)生修飾作用，細(xì)菌蛋白的合成就不會受到影響，從而增高耐藥性[13]。

不動桿菌是醫(yī)院獲得性感染的主要病原菌，本研究認(rèn)為對不動桿菌的認(rèn)知還有待提升，過去認(rèn)為鮑曼不動桿菌廣泛存在于外界環(huán)境，且在人類皮膚黏膜表面、動物身上可容易分離到。本研究認(rèn)為，這只是對不動桿菌屬的一個整體特性描述，鮑曼不動桿菌本身不具備這些屬性。不動桿菌在醫(yī)院環(huán)境中爆發(fā)流行時，鮑曼不動桿菌檢出率一般都較高，這是因為鮑曼不動桿菌自身具備頑強外界生存能力，廣泛存在于醫(yī)院環(huán)境中，有研究報道指出鮑曼不動桿菌能夠在無活性惰性物資表面存活時間超過5個月[14]。此外，不動桿菌屬也在不斷進化，甚至在進化的過程中會形成具有自身特性的耐藥基因，在治療過程中，這些自身特性基因則能夠通過過度表達(dá)應(yīng)對抗生素治療，從而降低甚至完全消除抗生素效用;鮑曼不動桿菌在分子水平上能夠自動捕獲、模仿耐藥基因，且將捕獲、模仿到的基因與自身基因組進行結(jié)合、進化，從而獲得新的耐藥基因。在2012年《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》[15]中就提出針對鮑曼不動桿菌感染建議采用兩種或三種藥物聯(lián)合治療的方案。

本次研究結(jié)果顯示：對照組臨床有效率為55.56%，觀察組臨床有效率為83.78%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，觀察組治療后CRP數(shù)據(jù)與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。這是因為替加環(huán)素為新型的甘氨酰環(huán)素類抗生素，其在米諾環(huán)素的基礎(chǔ)上加了側(cè)鏈，因此又被稱之為丁甘米諾環(huán)素[16]。側(cè)鏈具有兩個作用，其一增加與靶位的結(jié)合力，其二克服細(xì)菌對四環(huán)素與米諾環(huán)素的外排作用[17]。替加環(huán)素的作用機制為[18-21]：以陽離子-四環(huán)素類復(fù)合物的形式，進行主動運轉(zhuǎn)，在穿透細(xì)菌外膜后聚于細(xì)菌包膜間質(zhì)，再進行復(fù)合物解離，解離出具弱親和脂性、電中性的四環(huán)素分子，分子通過彌散方式透過細(xì)胞膜進入到細(xì)胞，進入細(xì)胞質(zhì)后，四環(huán)素與陽離子形成螯合物，與核糖體30S亞基進行結(jié)合，阻斷肽鏈延長，達(dá)到抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成與生長。本次研究結(jié)果中觀察組、對照組臨床有效率與當(dāng)前臨床報道存在一定差異，考慮與臨床評價標(biāo)準(zhǔn)選取、樣本量與研究時間不一致有關(guān)。

本研究認(rèn)為，不動桿菌具有高耐藥性與廣泛傳播性的特性已被廣泛認(rèn)知，而對于鮑曼不動桿菌的認(rèn)識與臨床應(yīng)用應(yīng)該進行深入研究，在臨床抗菌藥物應(yīng)用中應(yīng)該根據(jù)藥敏試驗來選取具有針對性的抗菌藥物，以此避免濫用現(xiàn)象發(fā)生。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 黎皓思，潘頻華.鮑曼不動桿菌黏附相關(guān)機制研究進展[J].中國感染與化療雜志，2015，15（5）：496-500.

[2] Abbott I，Cerqueira GM，Bhuiyan S，et al.Carbapenem resistance in Acinetobater baumannii：Laboratory challenges，mechanistic insights and therapeutic strategies[J].Expert Rev Anti Infect Ther，2013，11（4）：395-409.

[3] 王濤，王瑞蘭.鮑曼不動桿菌醫(yī)院感染相關(guān)危險因素及預(yù)防[J].中國感染與化療雜志，2015，15（1）：81-83.

[4] 李光輝，朱德妹，汪復(fù)，等.2012年中國CHINET血培養(yǎng)臨床分離菌的分布及耐藥性[J].中國感染與化療雜志，2014，14（6）：474-481.

[5] 鐘雪，陳東科，許宏濤，等.替加環(huán)素研究新進展[J].中國抗生素雜志，2015，40（11）：870-875.

[6] 陳佰義，何禮賢，胡必杰，等.中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2012，92（2）：76-85.

[7] 王至婉，李建生，余學(xué)慶，等.抗菌藥物治療細(xì)菌性肺炎療效指標(biāo)與標(biāo)準(zhǔn)的分析[J].中國抗生素雜志，2008，33（12）：714-716，739.

[8] 姜旻，孟現(xiàn)民，趙赟.淺析近十年我國鮑曼不動桿菌檢出率和耐藥性變化[J].世界臨床藥物，2016，37（4）：254-257，274.

[9] 胡付品，朱德妹，汪復(fù)，等.2013年中國CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測[J].中國感染與化療雜志，2014，14（5）：369-378.

[10] 蘭海平，黃旭晴，呂群.呼吸機相關(guān)性肺炎病原菌分析與耐藥性研究[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2015，25（5）：984-986.

[11] Afzal-Shah M，Woodford N，Livermore DM.Characterization of OXA-25，OXA-26，OXA-27，molecular class D bata-lactamases associated with carbapenem resistance in clinical isolates of Acinetobacter baumannii[J].Antimicrobial Agents and Chemotherapy，2001，45;583-588.

[12] 羅景慧，劉永剛，楊西曉，等.氟喹諾酮類抗菌藥物耐藥性與耐藥機制的研究進展[J].抗感染藥學(xué)，2013，10（2）：86-91.

[13] 顧建文，姚麗娜，史偉峰.多重耐藥鮑曼不動桿菌對氨基糖苷類藥物耐藥性及其耐藥基因（ant）的研究[J].國際檢驗醫(yī)學(xué)雜志，2008，29（6）：517-519.

[14] Wendt C，Dietze B，Dietz E，et al.Survival of Acinetobactep bauman-nill on dry surfaces[J].J Clin Microbiol，1997，35（6）：1394-1397.

[15] 陳佰義，何禮賢，胡必杰，等.中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識[J].中國醫(yī)藥科學(xué)，2012，2（8）：3-8.

[16] 董薇，謝筱琪，康焰.替加環(huán)素合理用藥指南解讀[J].中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2016，16（1）：30-32.

[17] 孫桂鳳，陳頔，孫釗.新一代抗菌藥物替加環(huán)素的研究進展[J].藥品評價，2014，11（12）：21-23，26-27.

[18] 李娜，孫鴻燕，黃艷芳，等.替加環(huán)素治療鮑曼不動桿菌感染的Meta分析[J].中國抗生素雜志，2016，41（9）：695-706.

[19] 李雪芹，王桂鳳，劉峰.替加環(huán)素治療泛耐藥鮑曼不動桿菌感染臨床療效及安全性分析[J].中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測，2015，12（2）：108-111.

[20] 邵海連，汪定成，郭靜，等.多重耐藥鮑曼不動桿菌體外抗菌活性分析[J].中國感染控制雜志，2014，13（3）：138-140.

[21] 亓梅，韓其政，賈曰林.替加環(huán)素治療泛耐藥鮑曼不動桿菌肺部感染1例[J].中國感染與化療雜志，2013，13（3）：224-225.

（收稿日期：2018-12-28）