血液超濾在利尿劑抵抗的失代償性心力衰竭患者中的療效及安全性分析

王江友 張龍巖 王琛 蘇晞 陳涵

心力衰竭患者常因心力衰竭反復(fù)發(fā)作入院，導(dǎo)致心力衰竭是目前全球經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重大的常見病。利尿劑作為心力衰竭患者治療的一線用藥，能夠一定程度改善患者容量負(fù)荷過重及肺淤血，從而改善患者心力衰竭癥狀，但是利尿劑長期使用的效果及帶來的不良效應(yīng)亦是臨床心血管醫(yī)生需要面臨的一大難題。血液超濾主要是一種通過跨膜壓力差，將血漿中的水分分離出來的物理方式。血液超濾治療過程中，由于清除血漿水分的速度與組織間隙水分重吸收的速度保持一致，因此在治療過程中不會因血容量的變化激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)。然而，目前國內(nèi)外對于血液超濾在利尿劑抵抗的失代償性心力衰竭患者中的療效及安全性仍存在爭論。本研究旨在評估血液超濾在利尿劑抵抗的失代償性心力衰竭患者中的療效及安全性，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 連續(xù)收集2017 年10 月至2018 年12月在本院重癥監(jiān)護(hù)室住院治療的心力衰竭患者128例，均接受大劑量利尿劑后（80mg/d 以上呋塞米，使用至少48h）仍存在明顯液體潴留，剔除經(jīng)嚴(yán)格篩選不符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者，最終入選102 例。男71 例，女51 例，年齡45～79（62.08±17.42）歲，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為超濾組（50 例）和利尿劑組（52 例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡＞21 歲；首次診斷急性失代償性心力衰竭；利尿劑抵抗；血容量過多（明顯液體潴留體征）。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性冠脈綜合征；終末期腎病需要透析的患者；慢性腎病4 期（腎小球?yàn)V過率≤30ml/min）；需要靜脈內(nèi)使用強(qiáng)心或血管活性藥物；收縮壓＜85mmHg；血細(xì)胞容積＞45%；肝素過敏或不能耐受抗凝治療；膿毒血癥或全身性感染；妊娠期；合并其他疾病，可能延長住院時(shí)間或壽命預(yù)期3 個(gè)月以內(nèi)；使用對比劑持續(xù)72h 以上；不能建立靜脈通道。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集 收集兩組患者的一般資料：性別、年齡、合并疾病、心力衰竭病程、心力衰竭癥狀、心力衰竭藥物使用情況、常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查等。

1.2.2 超濾治療方法 首選建立超濾體外循環(huán)通路，主要通過右側(cè)頸內(nèi)靜脈或股靜脈路徑。建立超濾通路后安裝相應(yīng)管道，使用肝素鹽水充分預(yù)沖管路和濾器。血液超濾治療的速度通常開始從300ml/h，逐漸增加至500ml/h。超濾治療的第1 個(gè)小時(shí)內(nèi)，每隔15min 記錄一次血壓、心率，如出現(xiàn)血壓有下降趨勢，則酌情降低超濾治療的速度。單次超濾持續(xù)至心力衰竭患者體液容量正?；虺瑸V循環(huán)終止。采用普通肝素標(biāo)準(zhǔn)抗凝方案（肝素用量8～15U/h），治療期間保持活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）在60～80s 或活化凝血時(shí)間（ACT）180～220s。超濾期間不使用任何利尿藥物。

1.2.3 利尿劑使用方法 靜脈推注呋塞米針劑，每日總量不超過160mg。

1.2.4 觀察指標(biāo) 觀察兩組患者治療48h 后液體清除量及體質(zhì)量變化情況、住院時(shí)間；兩組患者30d 及90d 內(nèi)門診、急診及再次住院的次數(shù)。

1.2.5 隨訪及安全性評估 采用標(biāo)準(zhǔn)EQ-5D-3L 評分評估住院期間及30d 患者的心力衰竭癥狀的主觀效果。EQ-5D-3L 健康調(diào)查問卷包括以下5 個(gè)指標(biāo)：行動能力；自我照顧能力；日?；顒幽芰?；疼痛或不適；焦慮或抑郁。每個(gè)指標(biāo)按照程度不同分為1～3分：1 分代表不存在；2 分代表存在上述問題；3 分代表嚴(yán)重存在上述問題?？偡?5 分，評分越高，生活質(zhì)量指數(shù)越差。通過電話隨訪獲得所有患者30d 及90d內(nèi)門診、急診及再次住院的次數(shù)。超濾的安全性評估內(nèi)容包括低血壓、出血、電解質(zhì)紊亂、腎功能惡化、心功能惡化相關(guān)并發(fā)癥或不良事件，通過收縮壓、舒張壓、血紅蛋白、血肌酐、血清鈉、血清鉀指標(biāo)來反映。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS17.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料先進(jìn)行正態(tài)性分布及方差齊性檢驗(yàn)，若呈正態(tài)分布、方差齊，以表示，多組比較采用方差分析，治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；方差不齊者進(jìn)行秩和檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 見表1。

由表1 可見，兩組患者一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.2 兩組患者臨床療效比較 超濾組患者平均超濾速度（255.18±52.63）ml/h，平均超濾持續(xù)時(shí)間（16.59±12.56）h，平均液體清除容量（5 056.56±1 568.63）ml。利尿劑組患者平均每日接受呋塞米劑量（135.68±38.65）mg。利尿劑組患者使用強(qiáng)心藥物8 例、使用血管擴(kuò)張藥物10 例，而超濾組患者使用強(qiáng)心藥物4 例、使用血管擴(kuò)張藥物3 例。兩組患者臨床療效比較見表2。

表1 兩組患者一般資料比較

表2 兩組患者臨床療效比較

由表2 可見，治療48h 后，與利尿劑組比較，超濾組患者，液體丟失更多及體重下降更為明顯，超濾組NT-proBNP 水平下降大于利尿劑組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05 或0.01）。住院時(shí)間少于利尿劑組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者30d內(nèi)因心力衰竭急診及再次住院次數(shù)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；90d 內(nèi)，超濾組患者急診次數(shù)更少，再次住院次數(shù)更少，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。超濾組患者在出院時(shí)、隨訪30d EQ-5D-3L 評分降低幅度更大（均P＜0.05）。

2.3 超濾組患者超濾治療前后指標(biāo)比較 超濾治療后，超濾組患者收縮壓（110.68±25.68）mmHg，舒張壓（68.59±18.56）mmHg，血紅蛋白（124.68±35.64）g/L，血肌酐（160.23±63.24）μmol/L，血清鈉（136.59±52.36）mmol/L，血清鉀（3.98±0.78）mmol/L，與超濾前比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。超濾組患者在治療期間未發(fā)現(xiàn)不良事件。

3 討論

國外流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重心力衰竭患者死亡率極高，2 年死亡風(fēng)險(xiǎn)超過30%，6 年死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)到70%[1]。2000 年我國心力衰竭患病率調(diào)查顯示，心力衰竭患病率為0.9%，約有患者450 萬[2]。慢性心功能不全急性加重再次入院的主要原因即為液體容量過重及肺循環(huán)淤血[3]。日前利尿劑作為心力衰竭患者治療的一線用藥，能夠一定程度改善患者容量負(fù)荷過重及肺淤血，從而改善患者心力衰竭癥狀，但是利尿劑長期使用的效果及帶來的不良反應(yīng)亦是臨床心血管醫(yī)生需要面臨的一大難題[4]。長期使用利尿劑面臨利尿劑抵抗、電解質(zhì)紊亂、損害腎功能，降低腎小球?yàn)V過率、神經(jīng)內(nèi)分泌激活、增加心肌組織醛固酮的攝取、間接降低心排量、增加血管阻抗、與利尿治療相關(guān)的致殘或死亡等，安全性和療效缺乏循證學(xué)依據(jù)[5-7]。到目前為止，無相關(guān)臨床對照研究揭示利尿劑在心力衰竭患者中的遠(yuǎn)期效應(yīng)及完全性。因此，針對日益增長的心力衰竭患者，尋找更好治療手段，是每一位心血管醫(yī)生刻不容緩的責(zé)任。

血液超濾主要是通過跨膜壓力差，將血漿中的水分分離出來的一種物理方式[8]。血液超濾治療過程中，清除血漿水分的速度與組織間隙水分重吸收的速度保持一致，因此在治療過程中不會因血容量的變化激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)[9]。另外，血液超濾治療過程中，主要清除等滲性液體，不會導(dǎo)致電解質(zhì)的丟失引起電解質(zhì)紊亂的風(fēng)險(xiǎn)。目前越來越多的臨床研究證據(jù)支持超濾治療在心力衰竭患者中的安全及有效性，療效較利尿劑更加明顯，安全性更加有保障。如Bart 等[10]領(lǐng)導(dǎo)的RAPID-CHF 研究，其入選6 個(gè)中心的40 例心力衰竭患者，隨機(jī)分配至呋塞米+血液超濾組或單純呋塞米組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療組24h 清除液體量明顯高于單純利尿劑組，心力衰竭癥狀、呼吸困難評分及體重下降程度較利尿劑改善更加顯著，心率、血壓、電解質(zhì)、血肌酐等安全性指標(biāo)方面比較兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。UNLOAD 研究[11]發(fā)現(xiàn)，研究人群為心力衰竭患者（包括急慢性心力衰竭），隨機(jī)分為利尿劑或超濾治療，與利尿劑組患者相比，血液超濾組患者體質(zhì)量減少更加明顯，純液體清除年更多；3 個(gè)月隨訪期間，血液超濾組因心力衰竭再住院率更低，低鉀血癥發(fā)生率更少，再住院天數(shù)更短，再次急診次數(shù)明顯減少。Hanna 等[12]研究結(jié)果顯示，與利尿劑治療組患者比較，血液超濾組患者體質(zhì)量減輕更加顯著，清除液體總量更多，液體清除率更快，住院天數(shù)明顯縮短，明顯減少在入院率及急診次數(shù)，降低住院費(fèi)用。此前研究主要針對一般心力衰竭人群，研究人群過于廣泛，不利于超濾治療在真實(shí)心力衰竭患者中使用的推廣，本研究主要嚴(yán)格選擇利尿劑抵抗人群中使用超濾治療的價(jià)值，真正能夠在臨床工作推廣使用?？紤]我國心力衰竭人群巨大，利尿劑使用相對價(jià)格低廉，一般家庭能夠使用，對于利尿劑抵抗的人群找到一種替代治療方式至關(guān)重要。然而，目前國內(nèi)外對于血液超濾在利尿劑抵抗的失代償性心力衰竭患者中的療效及安全性如何，相關(guān)研究甚少及結(jié)論存在爭論。本研究將評估血液超濾在利尿劑抵抗的失代償性心力衰竭患者中的療效及完全性。研究結(jié)果能夠增加超濾在利尿劑抵抗的失代償性心力衰竭患者治療的有力證據(jù)，為心臟重癥醫(yī)師處理此類患者帶來新的希望。

目前國內(nèi)在超濾治療改善心力衰竭方面的研究相對較少。阜外醫(yī)院和新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院共同完成了中國第一個(gè)FQ-16 心力衰竭脫水裝置的臨床試驗(yàn)，該研究共納入心力衰竭患者102 例，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與利尿劑治療的患者相比，血液超濾治療清除液體量明顯高于單純利尿劑組，心力衰竭癥狀、呼吸困難評分及體重下降程度較利尿劑改善更加顯著，心率、血壓、電解質(zhì)、血肌酐等安全性指標(biāo)方面比較兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，血液超濾不會激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)。北京大學(xué)第一醫(yī)院霍勇教授、阜外心血管病醫(yī)院張健教授、江蘇省人民醫(yī)院黃峻教授已牽頭組織國內(nèi)20 家三甲醫(yī)院，用“FQ-16”心力衰竭超濾脫水設(shè)備，進(jìn)行我國第一個(gè)心力衰竭超濾治療的多中心隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)——早期超濾或利尿劑治療心力衰竭的對照研究，目前仍在進(jìn)行中，期待研究結(jié)果，相信會給臨床治療心力衰竭患者帶來福音。本研究為單中心隨機(jī)對照研究，開展相對較早，證實(shí)對于利尿劑抵抗的失代償性心力衰竭患者，使用超濾治療能夠更為明顯清除體內(nèi)液體，改善生活質(zhì)量，降低住院時(shí)間，減少再次住院次數(shù)，并不引起心功能、腎功能惡化及電解質(zhì)紊亂。

美國心臟病學(xué)會基金會/ 美國心臟學(xué)會（ACCF/AHA）2013 年心力衰竭指南建議血液超濾作為治療心力衰竭患者Ⅱb 推薦，證據(jù)級別為B 級：（1）患者存在明顯液體潴留，目的清除液體及改善患者心力衰竭癥狀；（2）對于目前藥物治療無效的難治性心力衰竭患者[4]。然而，歐洲心臟病學(xué)會（ESC）心力衰竭12 年心力衰竭指南未明確血液超濾治療心力衰竭患者的推薦級證據(jù)級別，但建議血液超濾用于利尿劑抵抗心力衰竭患者[13]。2014 年《中國心力衰竭治療指南》[14]對超濾治療心力衰竭適應(yīng)證作出Ⅱa 推薦，B 級證據(jù)。本研究對比超濾與呋塞米利尿劑在利尿劑抵抗失代償心力衰竭患者中使用療效及完全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，超濾治療能夠更為明顯清除體內(nèi)液體，改善生活質(zhì)量，降低住院時(shí)間，減少再次住院次數(shù)，并不引起心功能、腎功能惡化及電解質(zhì)紊亂。因此，血液超濾在利尿劑抵抗的失代償性心力衰竭患者中療效肯定及安全可靠，值得在臨床心力衰竭患者中推廣使用。