血清γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶與老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期近期預(yù)后的相關(guān)性

周萍 李昕 張旭華 李雅文 張雯 李燕 張生山 張淑香

(寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，寧夏 銀川 750004)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性加重是患者住院治療和死亡最重要原因之一，相關(guān)研究顯示，COPD急性加重期(AECOPD)患者近期(住院期間或入院后30 d)死亡率為10%～21%〔1～3〕，且隨著年齡的增加其死亡率可進(jìn)一步增高〔3〕。因此，如何早期對老年AECOPD患者進(jìn)行危險分層并對預(yù)后進(jìn)行有效評估已經(jīng)成為臨床醫(yī)師關(guān)注的重點。諸多臨床研究表明，炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激參與了COPD的發(fā)病和預(yù)后轉(zhuǎn)歸〔4,5〕。γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)是一種常見的評價肝膽系統(tǒng)疾病的肝功能指標(biāo)，其臨床價值一直受到臨床的忽視。但近些年的研究表明，GGT是一種新型的炎癥和氧化應(yīng)激標(biāo)記物，與心血管疾病、腎臟疾病和糖尿病的發(fā)病及預(yù)后密切相關(guān)〔6,7〕。但臨床關(guān)于GGT與AECOPD患者近期預(yù)后的相關(guān)性研究則鮮有報道。本研究旨在通過檢測老年AECOPD患者血清GGT水平，探討其與患者肺功能和近期預(yù)后的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1一般資料 采用前瞻性研究方法，選擇2015年8月至2018年8月寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院老年AECOPD患者，將患者入院時血清GGT水平進(jìn)行四分位分組〔Q1(第一四分位數(shù)或最低四分位數(shù))、Q2(第二四分位數(shù)或中位數(shù))、Q3(第三四分位數(shù)或最高四分位數(shù))，分別為19.20，25.80，32.30 U/L〕，按照最高四分位數(shù)Q3分為高水平GGT組(GGT≥32.30 U/L，n=59)和低水平GGT組(GGT<32.30 U/L，n=167)，其中高水平GGT組年齡60～82歲；男36例，女23例；病程3～18年；低水平GGT組年齡60～80歲；病程2～15年；兩組年齡、性別構(gòu)成比、病程差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡≥60歲，診斷符合2017年歐洲呼吸學(xué)會(ERS)和美國胸科學(xué)會(ATS)制定的《慢性阻塞性肺疾病急性加重期管理指南》〔8〕的AECOPD診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患者或家屬簽署知情同意書，并經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)；③臨床資料完整者。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①具有其他的呼吸系統(tǒng)疾病如肺栓塞、肺結(jié)核、哮喘等；②嚴(yán)重的肝、腎功能障礙；③肝膽系統(tǒng)疾病(各型肝炎、膽囊炎、胰腺炎等)，酗酒者、近期服用過影響肝功能的藥物(如苯妥英鈉、苯巴比妥等)；④冠心病、心力衰竭、急性腦血管疾病、自身免疫系統(tǒng)和造血系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重感染性疾病、惡性腫瘤，治療過程中放棄治療或自動出院者。

1.4觀察指標(biāo) ①一般臨床資料和實驗室檢查，包括入院時的年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)、合并危險因素和基礎(chǔ)病(吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病、血脂異常)；②實驗室檢查指標(biāo)，包括入院時的降鈣素原(PCT)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞計數(shù)(WBC)、血小板計數(shù)(PLT)、血紅蛋白(Hb)、白蛋白(ALB)、血肌酐(Scr)、空腹血糖(FPG)、GGT；檢測方法：抽取入院后次日清晨空腹血5 ml，離心10 min(3 000 r/min)后取血清后放置于-80℃冰箱中保存待測，其中PCT采用電化學(xué)發(fā)光法檢測；CRP采用免疫比濁法檢測；ALB、Scr、FPG、GGT檢測采用日本Olympus AU600型全自動生化檢測儀；WBC、PLT、Hb檢測采用Sysmex-XS-800i全自動血液分析儀；③入院后完成動脈血氣分析檢查，采用丹麥雷度ABL800型血氣分析儀檢測動脈血氧分壓(PaO2)、動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)、pH；④入院后24 h內(nèi)記錄意識、尿素、呼吸、血壓(CURB)-65評分，該評分包括5項內(nèi)容：年齡≥65歲、呼吸頻率≥30次/min、意識錯亂、血尿素氮>7 mmol/L、收縮壓(SBP)<90 mmHg或舒張壓(DBP)<60 mmHg；每項內(nèi)容記錄為1分，總分5分，分值越高表示病情嚴(yán)重或預(yù)后越差〔9〕。⑤預(yù)后情況評估，記錄患者入院后第28天后的預(yù)后情況(死亡或存活情況)，記錄死亡時間和死亡原因，本研究中死亡原因均與AECOPD有直接相關(guān)(排除藥物不良反應(yīng)、醫(yī)源性意外等引起的死亡)。

1.5統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行t檢驗、χ2檢驗；應(yīng)用Cox比例風(fēng)險回歸模型分析(逐步分析法)老年AECOPD近期死亡的相關(guān)因素；采用Kaplan-Meier進(jìn)行生存分析，生存曲線比較采用Log-Rank檢驗。

2 結(jié) 果

2.1高水平GGT組和低水平GGT組基線資料比較 兩組年齡、性別、BMI、病程、合并危險因素和基礎(chǔ)病、PLT、Hb、ALB、Scr比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；與低水平GGT組比較，高水平GGT組PCT、CRP、WBC、FPG顯著較高(P<0.05)；見表1。

2.2高水平GGT組和低水平GGT組血氣分析和CURB-65評分、預(yù)后情況比較 與低水平GGT組比較，高水平GGT組PaO2、pH較低，CURB-65評分分級和分值較高(P<0.05)；高水平GGT組死亡率顯著高于低水平GGT組(P=0.003)；見表2。

表1 高水平GGT組和低水平GGT組基線資料比較

表2 高水平GGT組和低水平GGT組血氣分析和CURB-65評分、預(yù)后情況比較

2.3死亡與存活患者之間血清GGT水平比較 死亡患者GGT水平〔(29.71±7.84)U/L，n=40〕顯著高于存活組〔(22.82±6.60)U/L，n=186；t=6.354，P<0.000〕。

2.4GGT與相關(guān)指標(biāo)的Pearson相關(guān)性分析 GGT與PCT、CRP、WBC、FPG、CURB-65評分呈正相關(guān)，而與PaO2、pH呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)；見表3。

表3 GGT與相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性

2.5老年AECOPD患者近期死亡的多因素Cox回歸分析 以預(yù)后情況為因變量(賦值方法：1=死亡；0=存活)，以一般臨床資料和實驗室檢查指標(biāo)為自變量，經(jīng)過多因素Cox回歸分析顯示，血清GGT≥32.30 U/L是老年AECOPD患者近期死亡的獨立危險因素(HR=1.766,95%CI:1.447～2.926，P=0.005)；其余指標(biāo)中年齡、糖尿病、PCT、CRP、CURB-65評分亦是獨立危險因素，而PaO2則為保護(hù)性因素；見表4。

2.6高GGT組和低GGT組Kaplan-Meier生存曲線比較 高水平GGT組死亡風(fēng)險顯著高于低水平GGT組(P<0.001)；見圖1。

表4 老年AECOPD患者近期死亡的多因素Cox回歸分析

圖1 高GGT組和低GGT組Kaplan-Meier生存曲線

3 討 論

本研究結(jié)果提示GGT與老年AECOPD患者機(jī)體炎癥反應(yīng)程度呈正相關(guān)；高水平GGT與患者病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)；隨著GGT水平增高，患者病情危險度增高，死亡風(fēng)險增大，應(yīng)引起臨床高度關(guān)注。

低水平持續(xù)炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)參與COPD患者氣道重塑和急性發(fā)作，并且與臨床治療療效和死亡的發(fā)生密切相關(guān)〔4，5,10〕。GGT是肝膽系統(tǒng)疾病檢測的常規(guī)指標(biāo)之一，其在肝膽疾病之外的臨床應(yīng)用近些年受到臨床關(guān)注。有研究認(rèn)為，GGT是一種反映機(jī)體炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激的指標(biāo)，能夠預(yù)測心腦血管疾病、糖尿病和腎臟疾病的發(fā)病，即使GGT在正常范圍內(nèi)升高，此類疾病發(fā)病和預(yù)后不良的風(fēng)險亦可顯著增加。此外，GGT在呼吸系統(tǒng)疾病的檢測亦有報道。李元芹等〔11〕報道顯示社區(qū)獲得性肺炎(CAP)患者中血清GGT活性水平顯示高于健康成年人，且與機(jī)體總抗氧化力(T-AOC)呈正相關(guān)。Kim等〔12〕對4 583例年齡>40歲的成年人研究顯示，血清GGT與肺功能指標(biāo)用力肺活量(FVC)和1 s用力呼氣容積(FEV1)呈負(fù)相關(guān)，將GGT水平進(jìn)行四分位組后顯示，從第一四分位分組到第四四分位分組的COPD患病率逐漸升高。Ermis等〔13〕檢測了132例AECOPD患者和147例穩(wěn)定期COPD患者血清GGT，結(jié)果顯示，AECOPD患者血清GGT水平顯著高于穩(wěn)定期COPD，且GGT與CRP呈正相關(guān)(r=0.27,P=0.002)，并認(rèn)為GGT與氣道炎性損傷密切相關(guān)，是預(yù)測AECOPD發(fā)生的良好指標(biāo)。孫得勝等〔14〕同樣做了一項相似的研究顯示，COPD組 GGT水平顯著高于健康對照組，且隨著GGT水平增高，患者肺功能指標(biāo)逐漸惡化。

GGT與AECOPD患者預(yù)后的相關(guān)性機(jī)制目前尚不完全清楚，可能的機(jī)制為：①GGT主要生物學(xué)功能是催化機(jī)體內(nèi)谷氨?；霓D(zhuǎn)移，是細(xì)胞外谷胱甘肽(GSH)水解的關(guān)鍵酶，在半胱氨酸和GSH動態(tài)平衡中發(fā)揮了重要作用，目前被認(rèn)為是機(jī)體內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)的關(guān)鍵組成〔15〕。COPD患者由于中性粒細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞激活，釋放大量腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-6、白三烯(LT)B 4等炎性因子，引起肺內(nèi)氧化應(yīng)激，大量活性氧(ROS)生成〔16，17〕。機(jī)體為對抗氧化-抗氧化失衡，從而啟動抗氧化防御機(jī)制，GGT可代償性地出現(xiàn)活性水平增加，因此，GGT水平越高通常預(yù)示著機(jī)體炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激程度越強(qiáng)〔18〕。②COPD發(fā)病與破壞性的基質(zhì)金屬蛋白酶、胰蛋白酶活性升高，保護(hù)性的α1抗胰蛋白酶(α1-AT)活性降低有關(guān)。有研究證實，GGT能夠誘導(dǎo)肺組織結(jié)構(gòu)破壞性相關(guān)酶活性升高，引起α1-AT缺乏，從而起到加速病情惡化的不良作用〔19，20〕。③GGT活性水平與鐵離子介導(dǎo)的氧化應(yīng)激密切相關(guān)，細(xì)胞外鐵蛋白能夠誘發(fā)氧化應(yīng)激，導(dǎo)致組織細(xì)胞的脂質(zhì)過氧化損傷，同時游離鐵能夠誘發(fā)細(xì)胞中GSH耗竭，誘發(fā)GGT活性升高。因此，GGT水平增高能在某種程度上反映鐵離子誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激造成的細(xì)胞脂質(zhì)過氧化損傷程度〔20〕。④雖然GGT能夠提高機(jī)體抗氧化功能，但同時還參與了LT等炎癥介質(zhì)介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，此外，GGT與血小板平均體積(MPV)、CRP等炎性指標(biāo)密切相關(guān)〔18,21〕，而MPV、CRP等與AECOPD預(yù)后不良具有相關(guān)性〔22,23〕，以上理論間接表明了血清中GGT升高參與AECOPD的炎癥反應(yīng)及預(yù)后轉(zhuǎn)歸。

綜上，血清GGT與老年AECOPD病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，可能是患者近期死亡的獨立危險因素。因此，在COPD患者的臨床診治工作中，應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測血清GGT水平，而并不僅僅是作為一項評價肝膽系統(tǒng)疾病或心腦血管疾病發(fā)病或預(yù)后的指標(biāo)。此外，GGT是一項常規(guī)指標(biāo)，其檢測簡單方便，費用低廉，尤其適用于基層醫(yī)院。但本研究存在一定局限性，如樣本量不大且為單中心研究，存在一定的選擇性偏倚；由于納入研究的部分患者病情危重，部分影響結(jié)果或預(yù)后的指標(biāo)如肺功能檢查、6 min步行試驗、肺CT檢查等未能及時獲??；此外，AECOPD預(yù)后受到多種因素影響，雖然本研究經(jīng)過多因素Cox回歸分析進(jìn)行了矯正，但是否具有臨床應(yīng)用價值，還需要進(jìn)一步研究。