PGC-1α在心血管疾病中的重要作用及機(jī)制

唐 楠 劉方圓 楊 振 樊 迪 鄧 偉 唐其柱

過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活子1α(PGC-1α)，首先是在受寒冷刺激的棕色脂肪細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的一種蛋白，其與氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)相互作用，隨后發(fā)現(xiàn)其通過(guò)刺激解偶聯(lián)蛋白UCP1的生成而參與適應(yīng)性產(chǎn)熱[1]。此后，人們開(kāi)始對(duì)PGC-1α產(chǎn)生興趣，開(kāi)展了大量研究實(shí)驗(yàn)，逐漸發(fā)現(xiàn)其生物活性遠(yuǎn)不止適應(yīng)性產(chǎn)熱，輔助激活的核受體遠(yuǎn)不止PPARγ，接受的刺激信號(hào)也遠(yuǎn)不止寒冷刺激。

早期很多實(shí)驗(yàn)均表明PGC-1α對(duì)于線粒體的生成以及氧化呼吸功能有著不可或缺的作用。心臟過(guò)表達(dá)PGC-1α的小鼠線粒體生物合成明顯增加，PGC-1α和PGC-1β雙敲除的小鼠，在出生后不久即表現(xiàn)出了明顯的的線粒體的形態(tài)學(xué)改變，如線粒體染色體的斷裂或延長(zhǎng)，線粒體嵴的坍塌，以及環(huán)狀的線粒體，并出現(xiàn)心肌功能障礙[2]。PGC-1α在維持能量代謝平衡中也起著非常關(guān)鍵的作用，它調(diào)控了眾多物質(zhì)代謝過(guò)程中的關(guān)鍵酶的基因表達(dá)，參與調(diào)控呼吸鏈中的大部分酶，還調(diào)節(jié)Krebs循壞中的酶、脂肪酸β氧化中的所有關(guān)鍵酶，以及脂肪酸運(yùn)輸?shù)鞍椎幕虮磉_(dá)。過(guò)表達(dá)PGC-1α的心肌細(xì)胞顯著增加了脂肪酸的氧化。此外，PGC-1α還有促進(jìn)血管生成的作用，這一作用是通過(guò)低氧刺激PGC-1α表達(dá)，而后PGC-1α與核受體相互作用，增加血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的分泌[3]。因此，PGC-1α還可以通過(guò)血管生成調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞的能量狀態(tài)。

實(shí)現(xiàn)上述功能，PGC-1α須輔助共激活核受體，介導(dǎo)目的基因的轉(zhuǎn)錄激活以完成對(duì)線粒體生成、能量物質(zhì)代謝等的調(diào)控。PGC-1α 與多種核受體及轉(zhuǎn)錄因子相互作用，其中過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(PPARs)、核呼吸因子(NRFs)、雌激素相關(guān)受體(ERRs)等核受體是迄今研究較多的PGC-1α 作用靶點(diǎn)。大量研究證實(shí)，PGC-1α結(jié)合并輔助共激活PPARα，從而誘導(dǎo)產(chǎn)生許多脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)和氧化相關(guān)蛋白。PGC-1α可通過(guò)輔助共激活NRF-1、NRF-2調(diào)節(jié)線粒體生成。線粒體生成不僅需要線粒體DNA的復(fù)制還需要線粒體自身基因組的轉(zhuǎn)錄，而聯(lián)系核基因組和線粒體基因組需要線粒體轉(zhuǎn)錄因子A(TFAM)的介導(dǎo)，TFAM基因的表達(dá)正是由PGC-1α輔助激活NRF-1、NRF-2誘導(dǎo)的。ERRs是另一類重要的PGC-1α輔助共激活核受體，新生大鼠心肌中ERRα的過(guò)表達(dá)強(qiáng)烈誘導(dǎo)了很多基因的表達(dá)，糖利用相關(guān)蛋白如GLUT4，脂肪酸氧化相關(guān)蛋白，如CD36，氧化磷酸化相關(guān)蛋白ATP5b、CYCS，而ERRα 的mRNA的表達(dá)也受PGC-1α的誘導(dǎo)。有研究發(fā)現(xiàn)，Kruppel樣因子4(Klf4)是ERR/PGC-1發(fā)揮作用所必需的，Klf4的缺失導(dǎo)致了線粒體生物起源受損和線粒體的成熟障礙[4]。大量其他轉(zhuǎn)錄因子也可以通過(guò)與PGC-1α相互作用而發(fā)揮生物活性，最新的研究發(fā)現(xiàn)線粒體丙酮酸酸載體(MPC)也是PGC-1α的作用靶點(diǎn)，其對(duì)于PGC-1α在線粒體呼吸和線粒體生成方面起著重要作用[5]。

PPARs、NRFs和ERRs形成復(fù)雜的物質(zhì)能量網(wǎng)絡(luò)，而PGC-1α便是這復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的一個(gè)調(diào)節(jié)者，通過(guò)整合各種體外刺激信號(hào)和體內(nèi)神經(jīng)體液信號(hào)，有序地維持著心臟組織的能量代謝平衡。PGC-1α可接受寒冷、饑餓、運(yùn)動(dòng)等細(xì)胞外刺激信號(hào)，從而增強(qiáng)PGC-1α相關(guān)信號(hào)通路的活化，很多生理信號(hào)能通過(guò)轉(zhuǎn)錄水平和轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)PGC-1α的活性，而這些作用機(jī)制也已被大量的研究證實(shí)。PGC-1α可由絲裂原活化蛋白激酶p38信號(hào)分子和胰高糖素或是腎上腺素信號(hào)通路下游的的cAMP信號(hào)分子介導(dǎo)活化，這兩條信號(hào)通路最終作用于PGC-1α基因啟動(dòng)子上一個(gè)保守cAMP反應(yīng)元件(CRE)，進(jìn)而促進(jìn)PGC-1α的轉(zhuǎn)錄。此外，PGC-1α基因表達(dá)還受很多信號(hào)分子的影響，如MEF2、鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶、鈣/鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶、AMP激活蛋白激酶(AMPK)、p53、一氧化氮。很多蛋白還可以通過(guò)翻譯后修飾來(lái)調(diào)節(jié)PGC-1α的活性。PGC-1α蛋白的半衰期相對(duì)較短，很快就被泛素化，在蛋白酶體降解。p38絲裂原活化蛋白激酶通過(guò)磷酸化PGC-1α的3個(gè)保守位點(diǎn)來(lái)抑制其降解。AMPK也直接磷酸化PGC-1α蛋白，促進(jìn)PGC-1α的生物活性。相反，PGC-1α 被Akt激酶磷酸化后活性將被抑制。此外，GCN5乙酰轉(zhuǎn)移酶通過(guò)乙酰化作用而降低PGC-1α 的活性，而NAD依賴的SIRT1型組蛋白去乙?；甘筆GC-1α去乙酰化并增強(qiáng)其活性[6]?？傊?，PGC-1α表達(dá)受多種信號(hào)的影響，受細(xì)胞內(nèi)代謝狀態(tài)如ADP/ATP水平(AMPK)，氧化還原狀態(tài)(SIRT1)的影響，這些信號(hào)共同調(diào)節(jié)PGC-1α的活性，維持著機(jī)體物質(zhì)能量代謝的動(dòng)態(tài)平衡。

PGC-1α在線粒體基因生成、糖脂代謝及能量生成中有著重要作用，已成為目前備受關(guān)注的調(diào)控因子。PGC-1α主要表達(dá)于一些線粒體含量高和氧化代謝活躍的組織，如心肌、骨骼肌、腎臟、肝臟及棕色脂肪組織，而能量對(duì)于心臟尤為重要，本文主要就其在心血管疾病中的重要作用及機(jī)制做一概述。

一、PGC-1α與心肌肥厚和心力衰竭

很多實(shí)驗(yàn)觀察到，脂肪酸運(yùn)輸和氧化過(guò)程在內(nèi)的目標(biāo)基因突變、高能磷酸鹽的運(yùn)輸障礙、抗線粒體活性氧(ROS)的缺乏和線粒體DNA校正活動(dòng)的異常，都會(huì)導(dǎo)致心臟功能不全。這些觀察結(jié)果表明，線粒體功能障礙可能導(dǎo)致心臟病。線粒體是心臟能量的來(lái)源，占心肌細(xì)胞體積的40%，正常情況下，心臟中ATP生成量的60%～80%來(lái)自線粒體脂肪酸β氧化，心肌纖維中的線粒體嚴(yán)格地保持著ATP濃度，ATP稍有一定的減少就會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的問(wèn)題，而在心肌肥厚和心力衰竭時(shí)，脂肪酸β氧化基因的表達(dá)明顯減少[7]。同時(shí)，越來(lái)越多的研究表明能量缺乏是心肌肥厚向心力衰竭發(fā)生、發(fā)展的重要原因。此外，在人類心臟衰竭和嚙齒類動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)許多線粒體蛋白的表達(dá)下降，而PGC-1α的表達(dá)在壓力超負(fù)荷引起的心肌肥厚中下降，這提示PGC-1α因子可能發(fā)揮著某種作用。

此后，在很多心肌肥厚和心力衰竭的動(dòng)物模型中均發(fā)現(xiàn)了PGC-1α的表達(dá)下降。PGC-1α 敲除的小鼠早期即出現(xiàn)了心力衰竭癥狀，雖然PGC-1α敲除的小鼠心臟線粒體含量正常，但是ANP、BNP和β-MHC的升高提示心功能不全的存在。與此相一致，PGC-1α敲除后，心臟無(wú)法增加正性肌力刺激后的輸出量，在主動(dòng)脈橫縮術(shù)后更是表現(xiàn)出嚴(yán)重的心功能障礙。這表明PGC-1α是維持心臟正常輸出功能所必需的，對(duì)于維持心力衰竭后代償狀態(tài)也是至關(guān)重要的。ERRα敲除的小鼠在主動(dòng)脈橫縮術(shù)后表現(xiàn)出與PGC-1α敲除非常相似的表型：能量受損，包括磷酸肌酸和ATP水平降低，并逐漸發(fā)展為心臟衰竭，表明ERRα在PGC-1α的生物學(xué)作用中起著重要作用。

在PE誘導(dǎo)的心肌肥大模型中，通過(guò)腺病毒轉(zhuǎn)染心肌細(xì)胞，使其過(guò)表達(dá)PGC-1α，發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞的肥大程度減輕，而用siRNA干擾PGC-1α的表達(dá)后，明顯加重了PE誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥大。PGC-1α的這一保護(hù)作用是通過(guò)抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶/NFATc4信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)的[8]。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的microRNA-22也有致心肌肥厚和心力衰竭的作用，其中一種重要的機(jī)制便是通過(guò)下調(diào)PGC-1α而減少PPARα和ERRα目的基因的表達(dá)[9]。而在T3誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥厚模型以及在體實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，短時(shí)間的T3刺激導(dǎo)致一過(guò)性PGC-1α的降低，延長(zhǎng)T3刺激時(shí)間，PGC-1α的表達(dá)上升并維持在高水平，這可能與之前的結(jié)論相悖，但值得肯定的是PGC-1α在T3所致的心肌肥厚中起到保護(hù)作用，實(shí)驗(yàn)中通過(guò)RNA干擾技術(shù)使PGC-1α弱表達(dá)，結(jié)果加重了心肌肥厚，而PGC-1α過(guò)表達(dá)則減輕了心肌肥厚，這一作用由p38 MAPK信號(hào)通路介導(dǎo)[10]。PGC-1α早相的降低可能提示在T3的刺激下心肌細(xì)胞已經(jīng)出現(xiàn)了功能障礙，隨后，T3致機(jī)體耗氧量的增加和ROS的增加可能代償性引起PGC-1α的后相升高。

心肌病和心力衰竭中模型中還出現(xiàn)了底物使用的變化，在胎兒發(fā)育過(guò)程中，當(dāng)氧缺乏時(shí)，脂肪酸水平較低，心臟主要消耗葡萄糖和乳酸；出生后不久，與心臟負(fù)荷的急速增加相對(duì)應(yīng)，大量的脂肪酸運(yùn)輸和氧化的基因被誘導(dǎo)，底物的使用轉(zhuǎn)變?yōu)橹舅釣橹?；而心肌肥厚和心力衰竭時(shí)，心臟的能量來(lái)源又轉(zhuǎn)為以葡萄糖的消耗為主，而下調(diào)的PGC-1α及其輔激活受體 PPARα可能是這種不良代謝轉(zhuǎn)變的原因[11]。在一項(xiàng)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)卡維地洛的抗心力衰竭作用源于增加了PGC-1α的表達(dá)，從而增加線粒體的生成[12]?？傊?，這些研究表明PGC-1α在調(diào)節(jié)心臟的電子呼吸鏈的效率和脂肪酸的氧化中發(fā)揮了巨大作用，也因此影響著心肌肥厚和心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展。

當(dāng)然，值得注意的是PGC-1α的心臟保護(hù)作用可能有一個(gè)閾值效應(yīng)。在一些實(shí)驗(yàn)研究中，PGC-1α敲除的小鼠只在壓力負(fù)荷過(guò)重時(shí)才加重心功能障礙，而并不影響在基礎(chǔ)狀態(tài)下的心臟輸出，在壓力超負(fù)荷的心肌肥厚模型中，維持生理量的PGC-1α的表達(dá)對(duì)收縮功能并沒(méi)有產(chǎn)生影響，在過(guò)表達(dá)PGC-1α組，心臟射血分?jǐn)?shù)和左心室舒張末壓和線粒體氧化功能仍沒(méi)有改善，但是卻發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá)PGC-1α組的VEGF顯著升高，因此推測(cè)PGC-1α可能是通過(guò)ERRα介導(dǎo)的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子機(jī)制，起到保護(hù)血管，減少細(xì)胞凋亡，從而減少纖維化，降低病理性心肌重構(gòu)而發(fā)揮保護(hù)作用[13]。因此，PGC-1α在心肌肥厚中的保護(hù)作用是毋庸置疑的，但是若想成為一個(gè)治療性的靶點(diǎn)，還需要進(jìn)行更多的實(shí)驗(yàn)研究。

二、PGC-1α與心肌病

在很多心肌病中也同樣發(fā)現(xiàn)了PGC-1α的下調(diào)，大量證據(jù)表明糖尿病損害了心臟線粒體功能，增加了心臟的氧化應(yīng)激，PGC-1α的下調(diào)與糖尿病有關(guān)，特別是PGC-1α基因上的一個(gè)單核苷酸位點(diǎn)Gly482Ser的多態(tài)性更是與糖尿病的發(fā)病密切相關(guān)[14]。因此，降低ROS，恢復(fù)線粒體氧化功能可以改善糖尿病心肌病的心臟收縮功能，后發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇可通過(guò)SIRT1/PGC-1α 信號(hào)通路增加PGC-1α相關(guān)基因的表達(dá)，降低心肌纖維的氧化應(yīng)激，提高線粒體的氧化磷酸化而預(yù)防糖尿病心肌病[15]。另有研究發(fā)現(xiàn)，與運(yùn)動(dòng)行為相結(jié)合的褪黑素補(bǔ)充，可以通過(guò)上調(diào)PGC-1α增強(qiáng)機(jī)體抗氧化活性，改善高脂血癥，從而緩解胰島素抵抗，這為糖尿病心肌病的治療提供了一個(gè)新方向[16]。此外，大量研究證實(shí)了脂聯(lián)素的下調(diào)增加了糖尿病患者罹患心血管病的風(fēng)險(xiǎn)，在糖尿病小鼠模型中，給予外源性的脂聯(lián)素治療，發(fā)現(xiàn)其通過(guò)激活A(yù)MPK使PGC-1α的表達(dá)上調(diào)，增加了線粒體的生成，降低了缺血性心臟病的發(fā)生[17]。還有研究發(fā)現(xiàn)，在鐵沉積性心肌病中，脂聯(lián)素顯示出保護(hù)作用，而這一作用是通過(guò)PPARα/PGC-1α信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)的，PGC-1α輔助激活PPARα，進(jìn)而激活下游血紅素加氧酶1( HO-1)，減輕了心肌損傷[18]。在阿霉素誘導(dǎo)擴(kuò)張型心肌病后，PPARα及 PGC-1α蛋白在模型組中的表達(dá)明顯低于正常組，線粒體內(nèi)高能磷酸鹽含量和線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)活性明顯降低，心功能顯著下降，而予 PPARα 激動(dòng)劑預(yù)處理后，PPARα/PGC-1α蛋白表達(dá)增加的同時(shí)，明顯改善了阿霉素心肌病小鼠線粒體腺嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(ANT) 轉(zhuǎn)運(yùn)活性，對(duì)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)也有改善作用，延緩了心力衰竭的發(fā)展，而抑制 PPARα/PGC-1α表達(dá)時(shí)則產(chǎn)生了相反的作用，加速了心腔擴(kuò)張和心力衰竭的進(jìn)展[19]。這些研究證實(shí)了PGC-1α在心肌病中也扮演了重要的角色，為心肌病的發(fā)病機(jī)制提供了思路，可能為心肌病的治療提供了新策略。

三、PGC-1α與動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化的病理過(guò)程復(fù)雜，但血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、凋亡，平滑肌細(xì)胞增殖、遷移，單核、巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，脂質(zhì)代謝異常和泡沫細(xì)胞的大量堆積仍被認(rèn)為是其主要的病理特征。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，PGC-1α作為線粒體合成和脂質(zhì)代謝的主要調(diào)節(jié)因子，同樣可影響動(dòng)脈粥樣硬化的過(guò)程。

內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)調(diào)節(jié)物質(zhì)交換、炎性細(xì)胞的運(yùn)輸來(lái)維持組織穩(wěn)態(tài)，內(nèi)皮功能障礙是慢性心血管疾病的早期特征，內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙通常與過(guò)量的ROS相關(guān)，因此抗氧化途徑是保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞免受傷害的關(guān)鍵。許多蛋白質(zhì)可以降低活性氧，有的抑制ROS的產(chǎn)生，如線粒體解偶聯(lián)蛋白(UCP2、UCP3)和腺嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(ANT); 有的直接清除ROS，如錳超氧化物歧化酶(MnSOD)、過(guò)氧化氫酶、過(guò)氧化物酶(PRX)3、Prx5和硫氧還蛋白2(TRX2)。PGC-1α直接調(diào)節(jié)這抗氧化因子。誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞中PGC-1α的過(guò)表達(dá)，錳超氧化物歧化酶、過(guò)氧化氫酶、Prx3、Prx5、TRX2和ANT均升高，同時(shí)過(guò)表達(dá)PGC-1α?xí)箖?nèi)皮細(xì)胞中的ROS水平降低，PGC-1α通過(guò)協(xié)同ERRα增加抗ROS基因的表達(dá)，減少ROS介導(dǎo)的線粒體毒性和細(xì)胞凋亡[20]。內(nèi)皮細(xì)胞中ROS的下降也與趨化因子和黏附分子減少有關(guān)，包括血管細(xì)胞黏附分子(VCAM)-1、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)和NF kB，提示PGC-1α在內(nèi)皮細(xì)胞相關(guān)的炎性中發(fā)揮著作用。PGC-1α另一重要作用是抑制腫瘤壞死因子α(TNF-α)介導(dǎo)的炎性反應(yīng)，減少炎性因子的黏附，減輕TNF-α所致的細(xì)胞內(nèi)和線粒體內(nèi)ROS的升高，降低ApoE敲除的小鼠PGC-1α的表達(dá)后，發(fā)現(xiàn)粥樣斑塊中的炎性因子增加[21]。最近的一些研究還發(fā)現(xiàn)，PGC-1α基因缺乏的小鼠促進(jìn)血管凋亡，這和增加的ROS、線粒體功能障礙以及端粒反轉(zhuǎn)錄酶的減少有關(guān)[22]。

在眾多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期的血管緊張素Ⅱ可引起內(nèi)皮功能障礙，同時(shí)可檢測(cè)到乙酰膽堿的內(nèi)皮依賴性血管舒張作用降低，而在野生型小鼠中激活A(yù)MPK可逆轉(zhuǎn)此內(nèi)皮功能障礙，但在PGC-1α敲除的老鼠激活A(yù)MPK卻沒(méi)有出現(xiàn)此逆轉(zhuǎn)現(xiàn)象，表明PGC-1α介導(dǎo)了內(nèi)皮依賴性血管舒張，而內(nèi)皮依賴性血管舒張功能障礙被普遍認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化的先決條件。大量體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示PGC-1α改善了脂肪酸誘導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性血管舒張功能障礙，在血管緊張素Ⅱ刺激的內(nèi)皮功能障礙和高血壓模型中，PGC-1α的表達(dá)下降，而內(nèi)皮細(xì)胞過(guò)表達(dá)PGC-1α則減輕血管緊張素Ⅱ的這一不良影響，PGC-1α/ERRα誘導(dǎo)內(nèi)皮一氧化氮合酶(eNOS)的生成，從而促進(jìn) NO的生物活性，改善血管舒張功能，抑制動(dòng)脈粥樣硬化[23]。

血管平滑肌細(xì)胞也參與粥樣斑塊的形成，而PGC-1α對(duì)血管平滑肌細(xì)胞(VSMCs)的ROS也有類似內(nèi)皮細(xì)胞中的清除作用。還有研究發(fā)現(xiàn)，敲除巨噬細(xì)胞PGC-1α基因，共軛亞油酸不能抑制泡沫細(xì)胞的形成，相反，PGC-1α表達(dá)水平升高能明顯抑制泡沫細(xì)胞形成，另外，氧化性低密度脂蛋白 (oxLDL)進(jìn)入血管壁，會(huì)引發(fā)血管壁的氧化損傷和炎性反應(yīng)，而PGC-1α可阻礙 oxLDL 進(jìn)入細(xì)胞，因而可降低血管壁的損傷[24]。有研究發(fā)現(xiàn)，血管平滑肌細(xì)胞中PGC-1α過(guò)表達(dá)增加ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)體A1(ABCA-1)表達(dá)，進(jìn)而增強(qiáng)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)能力增強(qiáng)，降低血膽固醇水平，從而起到抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。最近發(fā)現(xiàn)的可溶性豆莢纖維具有抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用，而其很大一部分作用是通過(guò)增加SIRT1和PGC-1α 的表達(dá)而實(shí)現(xiàn)的。

四、PGC-1α與心肌缺血

ST段抬高的急性心肌梗死(STEMI)是心血管疾病的主要死亡原因，臨床上一直在改善灌注策略以減少缺血時(shí)間，進(jìn)而提升STEMI患者的存活率。然而，許多患者在缺血再灌注后仍然有廣泛的心肌壞死，因此，探究缺血后灌注的保護(hù)機(jī)制有助于為臨床治療心肌缺血性疾病提供依據(jù)。早年很多心肌缺血?jiǎng)游锬Ｐ椭邪l(fā)現(xiàn)PGC-1α表達(dá)水平下降，而使用PPARs激動(dòng)劑以維持PGC-1α的表達(dá)水平可以減少心肌梗死面積和心肌細(xì)胞凋亡，有助于保護(hù)心室功能。誘導(dǎo)PGC-1α過(guò)表達(dá)已經(jīng)在神經(jīng)組織和骨骼肌缺血及激烈運(yùn)動(dòng)時(shí)表現(xiàn)出有利影響，另有其他研究表明，適度、短暫的PGC-1α過(guò)表達(dá)在應(yīng)激狀態(tài)下可以產(chǎn)生有益的影響。缺血后灌注(I/R)模型中，對(duì)照組棕櫚酸的氧化以及乙酰輔酶A的產(chǎn)量明顯下降，而缺血后用七氟醚預(yù)處理I/R組脂肪酸β氧化顯著增加，與之相對(duì)應(yīng)的是PGC-1α/PPARα的表達(dá)水平也升高， 因而推測(cè)由此增加的內(nèi)源性甘油三酯的利用可能是促進(jìn)梗死后心功能恢復(fù)的原因，而PGC-1α的表達(dá)水平升高與Sirt1的升高有關(guān)。類似的，硫化氫預(yù)處理心肌缺血模型后可以提高 Sirt1/PGC-1α的表達(dá)，降低心肌梗死面積和心肌酶(LDH、CK)的漏出，從而減輕缺血后灌注心肌損傷，改善心功能，Sirt1 特異性抑制劑 EX-527 的應(yīng)用則很大程度上抵消了這些作用。通過(guò)在再灌注起始采用缺血10s，灌注10s的6次循環(huán)的方法進(jìn)行I/R的預(yù)處理，發(fā)現(xiàn)預(yù)處理組心肌的氧化損傷明顯降低，這是通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)元型一氧化氮合酶(nNOS)發(fā)揮效用的，而nNOS的保護(hù)作用部分是通過(guò)增加磷酸化的AMPK，進(jìn)而誘導(dǎo)PGC-1α的表達(dá)，達(dá)到抗氧化損傷的作用，這提示了PGC-1α在I/R中的保護(hù)作用。

一項(xiàng)納入31例前降支STEMI病例的研究發(fā)現(xiàn)，患者入院時(shí)的PGC-1α的表達(dá)程度對(duì)心肌壞死的程度有明顯的預(yù)測(cè)作用，入院時(shí)檢測(cè)到血清中PGC-1α水平較高的一組在6個(gè)月的隨訪中顯示出較高的心肌挽救指數(shù)，并且左心室重構(gòu)較輕，收縮功能恢復(fù)得較好。然而，在STEMI急性期誘導(dǎo)PGC-1α的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)其梗死面積增加，6個(gè)月的隨訪發(fā)現(xiàn)左心室舒張末期容積增加，雖然與對(duì)照組相比不伴有明顯的收縮功能惡化，研究者提示這種有害作用可能與PGC-1α介導(dǎo)的腺嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)移酶(ANT-1)的增高有關(guān)，缺血事件后過(guò)度和持久激活PGC-1α對(duì)心功能的恢復(fù)有著不良影響[25]。最近的一項(xiàng)研究提示PGC-1α在動(dòng)脈可塑性的維持及應(yīng)對(duì)急性壓力負(fù)荷時(shí)具有正面作用[26]。綜合文獻(xiàn)報(bào)道，PGC-1α在心肌缺血中可能具有保護(hù)作用，需要更多的實(shí)驗(yàn)來(lái)探究其具體機(jī)制，以期為心肌缺血的治療提供臨床方案。

五、展 望

PGC-1α在心血管系統(tǒng)的線粒體生物合成，物質(zhì)能量代謝和抗氧化應(yīng)激等方面發(fā)揮著重要作用，它在心肌肥厚、心力衰竭、心肌病、動(dòng)脈粥樣硬化以及心肌缺血中都有著舉足輕重的作用?？赡苷且?yàn)镻GC-1α的下游分子之多，生理效應(yīng)之廣泛，調(diào)控之錯(cuò)綜復(fù)雜，才會(huì)出現(xiàn)一些與主流觀點(diǎn)相悖的觀察結(jié)果，例如在動(dòng)物模型中，PGC-1α的過(guò)表達(dá)出現(xiàn)心臟毒性事件，而其基因的缺失又會(huì)導(dǎo)致心功能不全；在臨床研究中，關(guān)于心肌功能障礙時(shí)PGC-1α表達(dá)的上調(diào)或是下調(diào)也有互相矛盾的結(jié)論。但是，PGC-1α對(duì)于心血管疾病的保護(hù)作用已被認(rèn)可。隨著研究的深入，越來(lái)越多的PGC-1α作用靶點(diǎn)為人們所發(fā)現(xiàn)，其調(diào)控機(jī)制也逐漸清晰。因此，PGC-1α的眾多信號(hào)通路上的分子以及PGC-1α的剪接體PGC-1α4可能成為治療心血管疾病的干預(yù)靶點(diǎn)。