來曲唑聯(lián)合紫杉醇卡鉑治療復發(fā)性子宮內膜癌的臨床觀察

王學慧　柳春韜　包洪麗　佟春艷　張彩云　劉麗霞　胡冬梅　宗建國　于晶

[摘要] 目的 評價來曲唑聯(lián)合紫杉醇及卡鉑治療復發(fā)性子宮內膜癌的近期療效及毒副作用。 方法 回顧性分析我院2013年1月～2015年12月間采用來曲唑聯(lián)合紫杉醇及卡鉑治療復發(fā)子宮內膜癌的患者。在本研究中，共35例患者，按照1：1的比例對兩組進行隨機分組。對照組行紫杉醇和卡鉑的聯(lián)合化療。每3周一次。實驗組入組后立即開始長期口服來曲唑，每日2.5 mg，直到化療結束停止。同時行上述標準的紫杉醇和卡鉑聯(lián)合化療。每3周一次。觀察腫瘤標記物CA125、HE4變化情況、毒性反應評分、生活質量評分等，復發(fā)時間、腫瘤無進展間期、復發(fā)率、1年、2年和3年生存率。 結果 共行化療188個療程，實驗組的6個月、12個月、18個月、24個月、30個月及36個月生存率分別為100.00%、88.89%、77.78%、61.11%、50.00%、38.89%。對照組的6個月、12個月、18個月、24個月、30個月及36個月生存率分別為100.00%、82.35%、64.71%、47.06%、29.41%、17.65%。實驗組生存時間明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。實驗組有效率高于對照組。毒性反應是基于紫杉醇的嚴重過敏毒性反應，其次是紫杉醇聯(lián)合卡鉑的骨髓抑制及少數(shù)患者的潮熱、盜汗等。 結論 實驗組較對照組在治療復發(fā)子宮內膜癌時有較高的療效，無明顯增加毒副反應。其在改善患者生存質量，延長患者生存周期方面更加優(yōu)越。

[關鍵詞] 來曲唑;紫杉醇;卡鉑;復發(fā)性子宮內膜癌

[中圖分類號] R737.3? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）28-0063-05

[Abstract] Objective To evaluate the short-term efficacy and side effects of letrozole combined with paclitaxel and carboplatin in the treatment of recurrent endometrial cancer. Methods The patients with recurrent endometrial cancer treated with letrozole combined with paclitaxel and carboplatin in our hospital from January 2013 to December 2015 were retrospectively analyzed. In this study， a total of 35 patients were randomized into two groups at a 1：1 ratio. The control group was given combination chemotherapy of paclitaxel and carboplatin， once per three weeks. The experimental group was given long-term oral letrozole immediately after enrollment， 2.5 mg daily until the end of chemotherapy， and also given the above standard combination chemotherapy of paclitaxel and carboplatin， once per three weeks. The tumor markers CA125， HE4 changes， toxicity scores， quality of life scores， recurrence time， tumor progression-free interval， recurrence rate， 1-year， 2-year， and 3-year survival rates were observed. Results A total of 188 courses of chemotherapy were performed. The survival rates of the experimental group at 6 months， 12 months， 18 months， 24 months， 30 months and 36 months were 100.00%， 88.89%， 77.78%， 61.11%， 50.00%， 38.89%， respectively.The 6-month， 12-month， 18-month， 24-month， 30-month， and 36-month survival rates of the control group were 100.00%， 82.35%， 64.71%， 47.06%， 29.41%， and 17.65%， respectively. The survival time of the experimental group was significantly higher than that of the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. The experimental group was more effective than the control group. Toxic reaction was based on severe allergic toxicity of paclitaxel， followed by myelosuppression of paclitaxel combined with carboplatin， and hot flashes and night sweats in a small number of patients. Conclusion The experimental group has higher effect than the control group in the treatment of recurrent endometrial cancer and has no significantly increased toxic side effects. It is superior in improving the quality of life of patients and prolonging the life cycle of patients.

[Key words] Letrozole; Paclitaxel; Carboplatin; Recurrent endometrial cancer

子宮內膜癌等惡性腫瘤是婦科腫瘤患者中較常見的死亡原因。主要問題是復發(fā)、治愈率低，亟待一種能夠改善患者生存率的治療方法?；熓瞧渲委煹挠行侄沃?，紫杉醇+卡鉑是NCCN推薦的一線化療藥物。但逐漸出現(xiàn)的耐藥性成為治療的瓶頸，導致腫瘤復發(fā)、轉移，影響其生存質量及總生存期。因此，尋找一種能改善其耐藥性，提高腫瘤對化療藥物的敏感性成為治療的關鍵。雌激素對婦科腫瘤發(fā)病有重要影響，而絕經后女性體內雌激素的主要來源是雄激素，芳香化酶是這一反應的關鍵酶，芳香化酶抑制劑來曲唑能夠抑制芳香化酶，降低雌激素的產生，從而達到控制腫瘤復發(fā)的目的。近年來，已有學者嘗試用芳香化酶抑制劑治療某些婦科惡性腫瘤，包括卵巢腫瘤、子宮內膜間質肉瘤等，并取得了一定的療效[1-2]。復發(fā)性子宮內膜癌是指子宮內膜癌經系統(tǒng)的初始治療完全緩解一段時間后，臨床又發(fā)現(xiàn)癌灶，且組織病理類型與原發(fā)灶完全一致。其診斷標準為：治療停止6個月以上，出現(xiàn)以下情況之一并除外再發(fā)癌：（1）婦科檢查或者影像學檢查發(fā)現(xiàn)盆腹腔或遠處出現(xiàn)可測量的占位性病灶。（2）未發(fā)現(xiàn)可測量的占位性病變，但血清腫瘤標志物CA125、HE4等持續(xù)升高。（3）出現(xiàn)胸腹水，細胞學檢查找到癌細胞[3]。我院于2013年1月～2015年12月間采用來曲唑聯(lián)合紫杉醇卡鉑治療復發(fā)性子宮內膜癌，取得良好療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

入選標準：我院2013年1月～2015年12月間患者，年齡18～75歲，根據(jù)FIGO2009子宮內膜癌的手術病理分期診斷標準，行子宮內膜癌分期手術或者滿意的腫瘤細胞減滅術，已經確診，病理主要為子宮內膜樣腺癌，其余子宮內膜漿液性乳頭狀癌、透明細胞癌、腺鱗癌等特殊類型，術前CA125及HE4有或者沒有升高，免疫組化：ER（+）。術后經過足療程的TC（紫杉醇+卡鉑）治療病情穩(wěn)定的，有或無鉑類耐藥，有證據(jù)表明再次復發(fā)，并具有可測量的病灶，預計生存期大于6個月及以上者。在本研究中，35例患者，按照1：1的比例分為實驗組18例，對照組17例。兩組患者一般資料差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

1.2 化療方案及用法

對照組：行紫杉醇和卡鉑的聯(lián)合化療。每3周一次。紫杉醇175 mg/m2，靜脈注入;卡鉑：（CCR+25）*AUC（AUC=5），靜脈注入，最大劑量不超過500 mg（國產）。第1天紫杉醇，第2天卡鉑。實驗組：入組后立即開始長期口服來曲唑，每日一次，每次一片（2.5 mg）。同時行上述標準的紫杉醇和卡鉑的聯(lián)合化療。每3周一次。紫杉醇來自揚子江制藥業(yè)集團有限公司，國藥準字H20053001，30 mg/支;卡鉑來自齊魯制藥有限公司，國藥準字H20020180，100 mg/支;來曲唑來自江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H19991001，2.5 mg/片。最短接受化療4周期，最長接受化療8周期。

1.3 療效評價標準

（1）定期進行全身檢查及盆腔婦科檢查，CA125、HE4、血常規(guī)、心電圖、肝腎功等檢查，毒性反應評分，盆、腹腔、肝臟、肺影像學檢查。隨訪時間36個月以上。同時進行兩組患者生存率及毒副反應的比較。（2）有可測量腫瘤者，參照國際通用實體瘤療效評價標準[4]，無可測量腫瘤者以相關腫瘤標記物作為評價療效的指標：下降一半為部分緩解（PR），降至正常為完全緩解（CR），持續(xù)至少1個月[5]。CR+PR為有效。毒性評價按照WHO抗癌藥物毒性反應分級標準評價[6]。有效率ORR（CR+PR）。疾病進展（PD）：以整個實驗研究過程中所有測量的靶病灶直徑之和的最小值作為參照，靶病灶直徑之和增加至少20%（如果基線測量值最小就以基線值為參照）;除此之外，必須滿足直徑和的絕對值增加至少5 mm（出現(xiàn)一個或多個新病灶也視為疾病進展）。疾病穩(wěn)定（SD）：靶病灶減小的程度沒達到PR，增加的程度也沒達到疾病進展水平，介于兩者之間可以研究期間直徑之和的最小值作為參考。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS20.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學處理。計量資料采用t檢驗;計數(shù)資料采用χ2檢驗;小樣本進行Fisher精確概率檢驗法。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 療效

全部35例患者，共行化療188個療程，最短接受化療4周期，最長接受化療8周期。實驗組（T+C+L）為來曲唑聯(lián)合紫杉醇加卡鉑組;對照組（T+C）為紫杉醇加卡鉑組。實驗組生存時間明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

實驗組的有效率（ORR）為77.78%。對照組的有效率（ORR）為64.71%。實驗組平均有效率（ORR）高于對照組，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表2。

2.2 毒副作用

毒性反應幾乎是基于紫杉醇的嚴重過敏毒性反應，經預處理及對癥處理后均有效，其次是紫杉醇聯(lián)合卡鉑的骨髓抑制、脫發(fā)，骨髓抑制現(xiàn)象于化療2～3個療程后出現(xiàn)，呈漸進性加重。少數(shù)患者出現(xiàn)包括潮熱、盜汗、肌痛、關節(jié)痛等癥狀，經對癥處理后漸緩解，并未出現(xiàn)其他嚴重過敏反應。兩組患者毒副作用的，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表3～4。

3 討論

子宮內膜癌的治療以手術和放療為主，化療也是不可缺少的輔助治療手段[7]。如何合理的應用化療和內分泌治療，需要根據(jù)患者的全身情況、術后的輔助治療、高危因素及姑息治療中應用的范圍等，子宮內膜癌的化療同樣面臨耐藥的問題，因此，也有了一線、二線及靶向治療。紫杉醇+卡鉑是NCCN推薦的治療子宮內膜癌的一線化療藥物。Sovak MA等[8]觀察48例晚期子宮內膜癌（50%Ⅳ期，90%低分化，56%子宮內膜漿液性乳頭狀癌）手術滿意率為75%，術后給予紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療6個療程，隨訪26個月，60%復發(fā)，3年中位生存率為56%。近年來，國內應用紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療晚期和復發(fā)的子宮內膜癌成為一種趨勢[9]。對于晚期或復發(fā)、老年或嚴重合并癥不能耐受手術的此類患者可予放、化療及內分泌治療。與卵巢上皮性癌的治療一樣，子宮內膜癌對于鉑類也存在敏感性問題，25%的子宮內膜癌無鉑間期小于6個月，65%無鉑間期可以達到24個月或更長[10]。但是，3%～5%的新發(fā)病例有盆腔外或遠處轉移，晚期病例有50%引起死亡[11]，據(jù)報道5年生存率30%～40%[12-13]，Ⅲ期和Ⅳ期子宮內膜癌患者的中位生存時間大約9～10個月[14]。

子宮內膜癌可分為激素依賴型和非激素依賴型兩類，大劑量孕激素治療常是晚期及復發(fā)子宮內膜樣腺癌的系統(tǒng)性治療方法之一。長期服用孕激素難免出現(xiàn)相關的一些副作用，如肝腎功能影響、水鈉潴留、血脂異常、心臟疾患等。子宮內膜樣腺癌細胞與正常子宮內膜細胞相比，芳香化酶活性較高。研究發(fā)現(xiàn)，體內的雌激素對腫瘤具有重要的影響。Chen Danqing等[15]報道：其選用芳香化酶陽性的內膜癌細胞株進行體外培養(yǎng)，在培養(yǎng)基中加用依美司坦（類固醇類芳香化酶抑制劑），實驗發(fā)現(xiàn)芳香化酶抑制劑對癌細胞的增殖有明顯的抑制作用。在這實驗中，作者還發(fā)現(xiàn)依美司坦對紫杉醇類化療藥有協(xié)同作用。鉑耐藥性患者更可能對來曲唑治療有反應。

手術后切除雙側卵巢及絕經后婦女體內的雌激素主要來源是芳香化酶作用下由雄激素轉化而來的雌激素。芳香化酶抑制劑（AIs）通過抑制芳香化酶活性阻斷雌激素合成而起抗腫瘤的作用。芳香化酶是雌激素合成的關鍵酶，在許多組織包括卵巢、乳腺、子宮肌層、脂肪、骨等均有表達[16]。芳香化酶抑制劑特異性地抑制芳香化酶的活性、降低雌激素水平，成為治療多種雌激素依賴性婦科疾病的新型藥物。芳香化酶是細胞色素P450超家族的成員，是定位在染色體15q21的CYP19基因產物，作為微粒體酶，它通過羥基化作用催化雄激素向雌激素轉化。體內雌激素的生物合成主要通過孕酮途徑或孕烯醇酮途徑，二者均需要芳香化酶參與。AIs作為芳香化酶選擇性抑制劑，可特異性地抑制芳香化酶的活性，降低雌激素水平。早在上個世紀70年代，Als臨床應用于乳腺癌的治療中。芳香化酶抑制劑具有效應高、副作用少、患者耐受性高等優(yōu)點[17]。一個婦科腫瘤組[18]進行了一個Ⅱ期臨床試驗，使用瑞寧德治療，試驗對象包括晚期、復發(fā)或持續(xù)存在的內膜癌患者，一共有23例患者參與了這個實驗，她們都是Ⅱ期或Ⅲ期患者。其中2例患者得到部分緩解，分別持續(xù)了13和18個月。其中l(wèi)例腺鱗癌的患者得到緩解。以上緩解的患者均屬于FIGO臨床分期Ⅱ期、Ⅲ期的患者雖然沒有得到緩解，不過他們的無病生存時間也得到了延長，分別從1個月到6個月不等。從實驗看來，芳香化酶抑制劑對晚期、復發(fā)的內膜癌患者還是有一定的幫助。Nishio S等[19]對Ⅲc和Ⅳb期2例多藥耐藥復發(fā)內膜癌患者進行醋酸甲羥孕酮的治療，結果獲得完全緩解，提示孕激素類、他莫酚及芳香化酶抑制劑等激素治療可應用于晚期復發(fā)性耐藥性子宮內膜癌的治療。

我們試圖通過對芳香化酶抑制劑來曲唑聯(lián)合紫杉醇加卡鉑與僅用紫杉醇加卡鉑治療復發(fā)性子宮內膜癌療效的比較，結果表明，實驗組平均生存時間及平均有效率明顯對照組。提高了藥物的療效，提示加用來曲唑與紫杉醇加卡鉑有協(xié)同作用，可能恢復了患者對化療藥物的敏感性，延長了復發(fā)子宮內膜癌患者的生存時間，改善預后。來曲唑最常見的毒性反應包括潮熱、肌痛、關節(jié)痛、頭痛、惡心和疲勞[20]。我們的觀察結果表明，雖然加用來曲唑組的潮熱、盜汗癥狀略為明顯之外，其余兩組間副反應無明顯差異。芳香化酶抑制劑副反應小、患者耐受性高、依從性好。

總之，來曲唑聯(lián)合紫杉醇及卡鉑治療方案，在復發(fā)子宮內膜癌的患者的治療上，特別對于雌激素受體（ER）陽性的患者，在改善鉑耐藥性方面有著潛在可能的優(yōu)勢，與紫杉醇加卡鉑有協(xié)同作用增加療效，為臨床治療提供了一種新方法。芳香化酶抑制劑副反應小、患者耐受性高?？诜奖愫唵巍⒁子诓僮?、副作用小，可長期口服，在晚期、復發(fā)的患者的治療上有著顯著優(yōu)勢。能夠延長患者生存期，提高患者的生活質量。由于本組的病例數(shù)少，尚需要進一步大樣本的臨床試驗及更多的研究證據(jù)來支持。

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（收稿日期：2019-03-09）