強迫障礙患者腦灰質體積改變及其與認知功能和臨床癥狀的相關性☆

牛琪惠 賈得煥 牛明敏 程敬亮 劉俊宏 楊磊 李幼輝

強迫障礙（obsessive-compulsive disorder，OCD）是以反復闖入的強迫思維和不斷重復的強迫行為為主要臨床表現(xiàn)的疾病。我國最新的精神障礙流行病學調查顯示強迫障礙患病率很高，其加權終生患病率和加權12 月患病率分別為2.4%和1.6%[1]。該疾病對患者的認知功能和生活質量都造成一定損害[2]。大腦灰質由神經(jīng)元胞體組成，是思維認知活動的物質基礎和各種神經(jīng)信息處理的中心。研究發(fā)現(xiàn)強迫障礙患者的大腦灰質結構有明顯異常，是患者感知覺異常的結構基礎[3-4]。但這些研究結果的一致性較差，可能是研究對象和研究方法不同所致。所以，本研究收集首發(fā)未用藥強迫障礙患者，排除藥物對結果的影響，采用基于體素的形態(tài)學分析 （voxel-based morphometry，VBM），探討強迫障礙患者灰質體積異常及其與認知功能和臨床癥狀的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象患者組為2015 年12 月至 2018 年12 月在鄭州大學第一附屬醫(yī)院精神科就診的強迫障礙患者。納入標準：①符合《國際疾病與相關健康問題統(tǒng)計分類》（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems，ICD-10） 中強迫障礙診斷標準，經(jīng)2 名副主任醫(yī)師級別以上的精神科醫(yī)師確診；②首次發(fā)作，病程中間無明顯波動，既往未曾服用過強迫障礙相關藥物；③年齡16～50 歲，右利手，初中以上受教育程度； ④耶魯—布朗強迫癥狀量表 （Yale-Brown obsessive-compulsive scale，Y-BOCS） 總 分 ≥16分，漢密爾頓抑郁量表24 項版（Hamilton depression rating scale，HAMD-24）總分＜20 分，漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety rating scale，HAMA）總分＜14 分。排除標準：①共患其他精神疾病者；②患有嚴重軀體疾病者； ③有藥物依賴史或精神活性物質使用史者；④有磁共振檢查禁忌證者。共收集36 例患者。

對照組為同一時間段內廣告招募的健康志愿者。納入標準：①不符合ICD-10 中任一種精神障礙的診斷標準；②年齡16～50 歲，右利手，初中以上受教育程度； ③Y-BOCS 總分＜6 分，HAMD-24 總分＜20 分，HAMA 總分＜14 分。排除標準：①患有嚴重軀體疾病者； ②有藥物依賴史或精神活性物質使用史者；③有磁共振檢查禁忌證者。共收集35名對照。

本研究獲得鄭州大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會審查批準，批準號：2016-39。所有受試者均同意參加本研究并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 精神科量表評定 研究人員在醫(yī)生診斷后1 d內對受試者完成量表評定。Y-BOCS 用以評估受試者強迫癥狀；HAMD-24 和 HAMA 分別評估抑郁和焦慮癥狀嚴重程度； 神經(jīng)認知成套測驗（MATRICS consensus cognitive battery，MCCB） 用以評估受試者認知功能。MCCB 由9 個分量表組成，包括連線測驗A、符號編碼、范疇流暢性、空間廣度測驗、霍普金斯詞匯學習測驗、簡易視覺空間記憶測驗、持續(xù)操作測驗、迷宮和情緒管理，分別評估信息處理速度（speed of processing，SOP）、注意/警覺性（continuous performance test-identical Pairs version，CPT-IP）、工作記憶（working memory，WMS-Ⅲ）、詞語學習（Hopkins verbal learning test，HVLT）、視覺學習（brief visuospatial memory test，BVMT）、推理和問題解決能力（neuropsycho-logical assessment battery，NAB）和社會認知（Mayer-Salovey-Caruso emotional intelligence test，MSCEIT）等認知功能的7 個領域。

1.2.2 磁共振數(shù)據(jù)采集 所有入組者在量表評定后1 d 內于鄭州大學第一附屬醫(yī)院磁共振科行磁共振掃描，使用美國GE 公司Discovery MR 750 3.0 T磁共振掃描儀。先進行常規(guī)T1加權像掃描，由兩名主治級別以上的影像科醫(yī)師閱片，未發(fā)現(xiàn)異常者對其全腦行顱腦容積磁共振成像（brain volume imaging，BRAVO）序列掃描。掃描參數(shù)：重復時間/回波時間為8.2 ms/3.2 ms；翻轉角12°；層厚1.0 mm，層間距 0mm；層數(shù) 188；視野 256 mm×256 mm；矩陣 256×256；激勵次數(shù) 0.5；掃描時間 4 min 20 s。

1.2.3 磁共振數(shù)據(jù)處理 基于Matlab2012a 平臺，使用SPM8 軟件處理3D T1結構像數(shù)據(jù)。進行格式轉換，將DICOM 格式轉化成NIFTI 格式；腦組織分割，采用SPM8 軟件的標準腦結構圖像將解剖圖像分割成灰質、白質和腦脊液；采用VBM8 軟件進行配準及標準化，以所有受試者圖像所創(chuàng)建的模板進行空間標準化； 將灰質密度圖像仿射到標準空間（MNI 空間）的灰質模板，在MNI 空間中對其進行非線性高階配準，用雅克比橫列式將灰質密度圖轉化為灰質體積圖并重采樣，得到1.5 mm×1.5 mm×1.5 mm 大小的相對灰質體積圖；最后，采用半高全寬值為8 mm×8 mm×8 mm 的高斯核進行空間平滑。3D T1像經(jīng)過VBM 處理后得到全腦每個體素的灰質體積，比較患者組與對照組腦灰質體積的差異，腦灰質減少或增加的體素總數(shù)以K 值表示，通過SPM8 軟件獲得相應簇中T 值最大體素的MNI 坐標，將兩組腦灰質體積差異具有統(tǒng)計學意義的體素疊加在標準化模板上，生成偽彩圖，用以顯示結果，將差異腦區(qū)保存為模板，使用Rest軟件提取差異腦區(qū)灰質體積值用于相關分析。

1.3 統(tǒng)計學方法采用SPSS 22.0 進行統(tǒng)計分析，兩組年齡和受教育年限比較使用獨立樣本t 檢驗，性別構成比較采用 χ2檢驗。病程、Y-BOCS 總分、HAMA 總分、HAMD 總分等變量不符合正態(tài)分布，用中位數(shù)（上四分位數(shù)，下四分位數(shù)）描述組間比較用Mann-Whitney U 檢驗。影像學數(shù)據(jù)應用SPM8 軟件分析，設置全腦灰質模板為mask，以性別、年齡及受教育年限作協(xié)變量，進行雙樣本t 檢驗，當P＜0.0005，K＞100 體素簇認為差異有統(tǒng)計學意義?；颊咧?，灰質體積有組間差異腦區(qū)的平均灰質體積與認知功能和強迫癥狀評分的相關性采用Pearson 相關或Spearman 相關分析。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 社會人口學資料、臨床特征與認知功能評分患者組與對照組年齡、 性別及受教育年限差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）見表1。認知功能評分中，兩組 SOP（t=4.027，P＜0.001）、CPT-IP（t=3.828，P＜0.001）、WMS-Ⅲ（t=3.023，P=0.004）、NAB（t=2.123，P=0.037）、MSCEIT（t=3.534，P=0.001）差異有統(tǒng)計學意義，HVLT（Z=-1.739，P=0.082）、BVMT（Z=-1.416，P=0.157）差異無統(tǒng)計學意義（見表2）。

2.2 腦灰質體積患者組相對于對照組，腦灰質體積增加且具有統(tǒng)計學意義 （P＜0.0005，體素＞100）的腦區(qū)有顳葉—邊緣系統(tǒng)（左側梭狀回、左側顳上回、左側顳中回、左側海馬旁回）和額頂葉（左側中央后回、左側中央前回），見圖1、2 與表3。腦灰質體積減少的腦區(qū)為雙側前扣帶回，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.0005，體素＞100）（見圖3 與表3）。

表1 患者組和對照組社會人口學資料與臨床特征

圖1 患者組較對照組灰質體積增加的腦區(qū)為顳葉—邊緣系統(tǒng)內的左側梭狀回、左側顳上回、左側顳中回、左側海馬旁回（P＜0.0005，體素 ＞100））

圖2 患者組較對照組灰質體積增加的腦區(qū)為額頂葉范圍內的左側中央后回、左側中央前回（P＜0.0005，體素 ＞100）

表2 患者組和對照組認知功能評分

表3 患者組較對照組腦灰質體積有改變的腦區(qū)

2.3 差異腦區(qū)腦灰質體積與認知功能相關關系患者組中，顳葉—邊緣系統(tǒng)的灰質體積與社會認知評分呈正相關（r=0.347，P=0.038）（見表4）。

2.4 差異腦區(qū)腦灰質體積與臨床癥狀相關關系患者組前扣帶回的灰質體積與強迫思維評分呈正相關（r=0.416，P=0.012）（見表4）。

3 討論

本研究采用基于體素的形態(tài)學分析，比較強迫障礙患者組和對照組腦灰質體積的差異。結果顯示，患者組較對照組在顳葉—邊緣系統(tǒng)（左側梭狀回、左側顳上回、左側顳中回、左側海馬旁回）和額頂葉（左側中央后回、左側中央前回）的腦灰質體積增加，在雙側前扣帶回處的腦灰質體積減少；患者差異腦區(qū)的平均灰質體積與認知功能和臨床癥狀存在關聯(lián)，其中顳葉—邊緣系統(tǒng)的灰質體積與社會認知呈正相關，前扣帶回的灰質體積與強迫思維呈正相關。

圖3 患者組較對照組灰質體積減少的腦區(qū)為雙側前扣帶回（P＜0.0005，體素 ＞100）

表4 有差異腦區(qū)平均灰質體積與認知功能及臨床癥狀的相關分析（r）

既往影像研究提示，強迫障礙患者存在額葉—紋狀體和額葉—頂葉—邊緣系統(tǒng)神經(jīng)環(huán)路異常，其中額頂葉是這兩個環(huán)路中的重要節(jié)點，其內部結構及與其他腦區(qū)的功能聯(lián)系均影響強迫障礙的發(fā)生[5-6]。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過SSRI 類藥物治療后，強迫障礙患者額頂葉皮質內部的連接度獲得改善[7]。顳葉與聯(lián)想、記憶和洞察力等有關，是研究強迫障礙異質性的基礎[8]，邊緣葉參與高級神經(jīng)、情緒和記憶等精神活動[9]。前期大量研究顯示強迫障礙患者顳葉、 邊緣系統(tǒng)的功能活動或其彼此之間交互作用有異常[10-11]。本研究發(fā)現(xiàn)患者組顳葉—邊緣系統(tǒng)、額頂葉的腦灰質體積增加，從腦形態(tài)學層面支持以往的研究結論。而本研究中還有一個既往文獻未曾報道過的現(xiàn)象，即患者組灰質體積增加的腦區(qū)局限在優(yōu)勢半球（左側大腦）。優(yōu)勢半球主管邏輯思維、分析綜合[9]，強迫障礙的臨床表現(xiàn)是反復思考、重復檢查、琢磨細節(jié)，優(yōu)勢半球灰質體積增加可能解釋了為什么強迫障礙患者常常過度監(jiān)控其自身思維和行為。

扣帶回是邊緣系統(tǒng)和大腦皮層功能聯(lián)系的重要樞紐，參與執(zhí)行功能、決策和情感調控等過程[12]。強迫障礙腦影像學研究中扣帶回異常的檢出率很高，但結果多不一致：有報道稱強迫障礙患者的扣帶回會出現(xiàn)皮質增厚及谷氨酸能水平增高、 活性亢進等改變[13-15]；但也有許多學者持相反意見，認為扣帶回處體積減少、 纖維完整性受損等負性變化與強迫障礙的發(fā)生發(fā)展有關，甚至與該病的遺傳也有一定關系[16-18]。本研究結果支持后者，患者組在雙側扣帶回前部灰質體積減小。從腦網(wǎng)絡層面出發(fā)，扣帶回也是各大腦網(wǎng)絡的重要節(jié)點，是默認網(wǎng)絡和突顯網(wǎng)絡的共同覆蓋范圍[19]，和執(zhí)行網(wǎng)絡覆蓋范圍的額頂葉有廣泛纖維聯(lián)系。近年來，研究扣帶回和其他腦區(qū)相互關聯(lián)變化以反映強迫障礙腦網(wǎng)絡病理改變的相關報道很多[20-21]。所以，盡管目前關于扣帶回變化的結果不盡一致，但可以肯定的是，扣帶回是強迫障礙病理機制中重要組成部分。

本研究相關分析結果顯示： 患者顳葉—邊緣系統(tǒng)的灰質體積與社會認知呈正相關，前扣帶回的灰質體積與強迫思維呈正相關。顳葉—邊緣系統(tǒng)具有調節(jié)情緒的生理功能[9]，社會認知反映受試者帶著情緒做出決定的能力，二者呈正性相關可能反映強迫障礙患者在疾病過程中，雖有強烈的情緒反應，但仍能重復實施強迫行為。FAN 等[8]也發(fā)現(xiàn)顳葉功能活動可影響強迫障礙患者的洞察、認知能力，產(chǎn)生多樣化的強迫癥狀?；颊咔翱蹘Щ靥幓屹|體積與強迫思維呈正相關的結果，支持強迫障礙發(fā)病機制中行為監(jiān)控理論假說，即強迫障礙患者前扣帶回處產(chǎn)生夸大或錯誤的信號，引起患者不確定的感覺，產(chǎn)生強迫思維，進而導致強迫行為。另外臨床研究發(fā)現(xiàn)強迫思維和強迫行為對應不同的強迫信念[22]，在本研究結果中未發(fā)現(xiàn)腦灰質體積有改變腦區(qū)與強迫行為的相關性，由此可見，與不同強迫癥狀相關的影像學改變也是不一樣的，該結果可能與強迫障礙異質性特點有關。

綜上所述，強迫障礙患者在顳葉—邊緣系統(tǒng)、額頂葉、 雙側前扣帶回處等廣泛腦區(qū)存在灰質體積異常，其中顳葉—邊緣系統(tǒng)灰質體積與社會認知、前扣帶回灰質體積與強迫思維存在關聯(lián)。本研究的不足之處主要是缺乏對患者長期隨訪，未來研究中將增設隨訪工作，動態(tài)觀察改變的腦灰質體積是否會隨著治療好轉而回歸正常，或是隨著疾病發(fā)展，腦灰質體積是否有進一步變化等。