丹參治療冠心病的現(xiàn)狀及其機(jī)制研究進(jìn)展

康淵強(qiáng) 高明宇

1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué) (遼寧 沈陽 110847)；2.遼寧省衛(wèi)生廳 (遼寧 沈陽 110005)

1 冠心病的現(xiàn)狀

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(簡稱冠心病)，據(jù)統(tǒng)計(jì)，冠心病已超過腫瘤成為世界上第一死亡原因，并有明顯上升趨勢(shì)，成為一個(gè)主要的醫(yī)學(xué)問題。冠心病是指冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的粥樣斑塊導(dǎo)致血管管腔狹窄甚至阻塞，導(dǎo)致心肌缺血、缺氧或壞死而引起的心臟病，也稱為缺血性心臟病，是導(dǎo)致器官病變的最常見類型。目前冠心病作為慢性疾病常用的治療包括血管治療的手術(shù)重建，藥物維持治療，手術(shù)療法等。其中手術(shù)重建血管療法是比較先進(jìn)的治療方法，其效果顯著，但危險(xiǎn)性較大，醫(yī)療費(fèi)用也較高。藥物維持主要是通過抗血小板聚集、降脂、抗凝、溶栓等治療方法。不論是采用哪種療法，在取得療效的同時(shí)也會(huì)有相對(duì)的受限性，如藥品的耐受性、外科手術(shù)的危險(xiǎn)性以及術(shù)后并發(fā)癥等。有學(xué)者提出，在西藥治療冠心病的同時(shí)聯(lián)合中草藥丹參的提取物丹參酮ⅡA 磺酸鈉(sodium Tanshinone ⅡA sulfonate)治療效果較為顯著[1]。本文綜述丹參對(duì)治療冠心病的機(jī)制研究進(jìn)展。

2 冠心病的發(fā)病機(jī)理

當(dāng)前關(guān)于冠心病發(fā)病機(jī)理還不是很明確，大多研究確認(rèn)遺傳、血液成分以及部分血流動(dòng)力學(xué)、動(dòng)脈壁細(xì)胞等多種因素共同作用造成的[1, 2]。目前，幾種主要學(xué)說得到推廣，即內(nèi)皮損傷反應(yīng)學(xué)說、脂質(zhì)浸潤學(xué)說、血小板聚集和血栓形成學(xué)說以及平滑肌細(xì)胞克隆學(xué)說等。

2.1內(nèi)皮損傷反應(yīng)學(xué)說 血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙被普遍認(rèn)為是在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化過程中早期表現(xiàn)同時(shí)作用于動(dòng)脈粥樣硬化的全過程[3-5]。內(nèi)皮細(xì)胞通過分泌和表達(dá)多種維持血管舒張和收縮功能的活性物質(zhì)，抑制血小板的黏附和聚集，防止平滑肌增殖和成纖維細(xì)胞增生[6]。內(nèi)皮功能不全使動(dòng)脈血管調(diào)節(jié)功能失調(diào)并加快冠脈血管壁重塑過程，促進(jìn)血小板活化和聚集。并促進(jìn)單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞活化向內(nèi)皮細(xì)胞黏附,從而引起冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展[7]。

一氧化氮(Nitric oxide，NO)是由血管內(nèi)皮細(xì)胞中一氧化氮合酶(Nitric oxide synthase，NOS)催化精氨酸生成，NO不僅能夠抑制血小板的活化和聚集，同時(shí)對(duì)穩(wěn)定溶酶體膜、降低抗氧自由基對(duì)血管內(nèi)皮損傷也頗為重要[8]。早在19世紀(jì)時(shí)，人們已認(rèn)識(shí)到硝酸酯類藥物分解釋放NO可用來治療心絞痛。因此，NO在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用。

內(nèi)皮素(Endothelin，ET)是內(nèi)皮細(xì)胞分離純化的一種迄今所知最強(qiáng)的血管收縮物。由血管平滑肌釋放并作用于血管平滑肌ET受體的收縮鈦ET-1是目前所知最強(qiáng)大的長效血管收縮肽，可引起多種膜上反應(yīng)，激活磷脂酶C，并通過升高血管平滑肌中的Ca2+濃度，產(chǎn)生收縮血管的作用。因此，近年來多數(shù)學(xué)者認(rèn)為ET-1可以作為診斷冠心病的敏感性指標(biāo)之一[9]。

2.2脂肪浸潤學(xué)說 德國物理學(xué)家Virohow于1856年最先提出的，經(jīng)過后人不斷驗(yàn)證得到了比較廣泛支持的學(xué)說，認(rèn)為血中的膽固醇，極低密度脂蛋(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)增高后浸入動(dòng)脈壁引起平滑肌細(xì)胞增生。膽固醇、膽固醇酯、甘油三酯，及LDL與動(dòng)脈壁的多糖結(jié)合產(chǎn)生沉淀，刺激纖維組織增生形成粥樣斑塊[10]。

2.3血栓形成學(xué)說和血小板聚集學(xué)說 Rokitanksy最早提出的血栓形成理論，以為由于局部凝血機(jī)制亢進(jìn)而形成的血栓，聚集在血管壁上，被增生的血管細(xì)胞覆蓋并化作動(dòng)脈壁的一部分，然后血栓裂解釋放出脂質(zhì)和其他物質(zhì)，逐漸形成了粥樣斑塊[10]。血小板聚集學(xué)說認(rèn)為，血小板附著和聚集在內(nèi)膜上，并釋放一些物質(zhì)，在平滑肌細(xì)胞內(nèi)外沉積最終導(dǎo)致粥樣硬化形成。

2.4平滑肌克隆學(xué)說 最早是EP Benditt 和JM Benditt提出的該學(xué)說，以為粥樣硬化斑塊內(nèi)的血管平滑肌細(xì)胞是具有克隆性的，在一些生長因子如血小板源性、單核細(xì)胞性，LDL、病毒等作用下異變，不斷增殖分裂，并吞噬膽固醇，如良性腫瘤般增殖分裂，形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，動(dòng)脈粥樣硬化的形成過程中，血管內(nèi)膜下平滑肌的增殖和遷移是重要環(huán)節(jié)，也是介入治療后再狹窄的原因之一[11]。

3 中草藥丹參對(duì)治療治療冠心病的機(jī)制

冠心病屬于傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)“胸痹”的范疇，《諸病源候論》記載:“心主藏神，其心經(jīng)不可傷，傷之而痛為真心痛?！薄夺t(yī)門法律》指出“ 胸痹總屬陽虛，固陰得乘之”，說明臟腑虛損尤以氣虛陽虛為主。《金匱要略·胸痹心痛短氣病》云:“夫脈當(dāng)取太過不及，陽微陰弦，即胸痹心痛。”[12]因此多數(shù)中醫(yī)學(xué)者認(rèn)為此病的基本病機(jī)為“心血瘀阻”，同時(shí)瘀血理論認(rèn)為氣機(jī)運(yùn)行不暢，經(jīng)脈閉阻，血流不通，瘀阻心脈，遂發(fā)胸痹。當(dāng)代醫(yī)家提出，冠心病中醫(yī)病機(jī)的關(guān)鍵為氣虛血瘀，也是冠心病的基本病理變化[13]。故治療當(dāng)“標(biāo)本兼顧，通補(bǔ)兼施”，“祛邪通脈不傷正，扶正補(bǔ)虛不礙邪”為原則，以補(bǔ)益心氣治本，活血化瘀治標(biāo)。

中藥丹參(Radix Salviae Miltiorrhiae)隸屬唇形科鼠尾草屬植物，用藥部位常是其根和根莖，具有活血通經(jīng)、祛瘀止痛、除煩安神、涼血消癰的功效，為治療心腦血管病的常用中藥之一[14]。作為臨床治療冠心病的傳統(tǒng)中藥之一，其臨床療效得到肯定，其治療冠心病的主要機(jī)制為：丹參具有擴(kuò)冠并增加冠脈血流量、改善側(cè)支循環(huán)、促使毛細(xì)血管網(wǎng)開放、預(yù)防心肌缺血及心梗、降低膽固醇、激活纖溶等方面的作用。然而該藥物化學(xué)成分比較復(fù)雜，療效穩(wěn)定性不足[15]。因此，臨床應(yīng)用多提取其部分成分。

其中丹參酮ⅡA磺酸鈉(odium tanshinone IIA sulfonate，STS)廣泛應(yīng)用于臨床，是將丹參的主要脂溶性活性成分丹參酮IIA磺化后制成的水溶性物質(zhì)，具有保護(hù)心腦血管、抗菌消炎及抗腫瘤等藥理作用。對(duì)心血管系統(tǒng)的作用明顯，有調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能，也有一定的抗氧化應(yīng)激、抗血小板作用、改善心肌缺血再灌注損傷、保護(hù)心臟功能的作用及其他的作用等。

3.1調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能 丹參酮ⅡA磺酸鈉通過升高血漿NO濃度以發(fā)揮其對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛患者血管內(nèi)皮功能的保護(hù)作用。目前對(duì)丹參酮ⅡA的藥理研究主要通過調(diào)節(jié)體內(nèi)外NO的濃度來實(shí)現(xiàn)，丹參酮ⅡA可以降低不穩(wěn)定型心絞痛患者血漿ET水平，HONG等[16]發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA不僅抑制細(xì)胞內(nèi)皮素ET-1的表達(dá)，還可通過提高激活轉(zhuǎn)錄因子(activating transcription factor，ATF3)的表達(dá)來激活eNOS的磷酸化使NO濃度增加。丹參酮ⅡA通過某些通路激活eNOS的磷酸化來調(diào)節(jié)NO生成，且調(diào)節(jié)L-精氨酸的吸收和氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)，并抑制ET-1的表達(dá)，PAN等[17]證實(shí)。

血管平滑肌細(xì)胞的遷移和增殖是動(dòng)脈粥樣硬化中斑塊形成的重要過程[18]，研究發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA可以通過抑制平滑肌細(xì)胞遷移和增殖[19, 20]等作用減輕血管損傷。使平滑肌細(xì)胞停滯在G0/G1期，抑制絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK1/2)的活性，降低c-fos的表達(dá)[21, 22]，實(shí)現(xiàn)對(duì)平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移的抑制。丹參酮IIA可通過對(duì) P21 mRNA表達(dá)量的相對(duì)抑制，進(jìn)而對(duì)血管平滑肌細(xì)胞的增殖進(jìn)行有效抑制[23]。丹參酮IIA也可以通過下調(diào)整合素蛋白A5(ITG A5)來抑制Rho/Rho激酶通路[24]改善內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和黏附功能損傷[25]。

3.2防止血小板聚集和黏附 丹參酮IIA有抗血小板的作用，其機(jī)制可能是通過抑制血小板活化，聚集和黏附過程的各個(gè)環(huán)節(jié)的影響因子或反應(yīng)酶。王紅艷等[26]通過體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)丹參酮IIA可通過抑制p38絲裂原活化蛋白激酶( p38 mitogen activated protein kinase p38 MAPK)、核因子-kB的磷酸化實(shí)現(xiàn)抑制人主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞環(huán)氧合酶-2 (cyclooxygenase-2，COX-2)mRNA的表達(dá)。 MAIONE等[27]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)丹參酮IIA可抑制二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)誘導(dǎo)的血小板聚集,并通過小鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)丹參酮IIA可明顯延長出血時(shí)間，該實(shí)驗(yàn)的后續(xù)研究[28]也證實(shí)丹參酮IIA可降低血小板的活性，從而抑制血小板的聚集。

3.3改善心肌缺血再灌注損傷 氧化應(yīng)激是目前被公認(rèn)為心肌缺血再灌注損傷發(fā)生的根本機(jī)制之一，艾丹等[29]通過家兔實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)丹參酮IIAA可以通過提高心肌缺血再灌注損傷家兔的左心室收縮壓及缺血區(qū)心肌超氧化物歧化酶活性，降低左心室舒張末期壓力和丙二醛的含量來實(shí)現(xiàn)改善心肌缺血再灌注損傷。丹參酮IIA還可以顯著抑制超氧陰離子自由基和羥自由基生成及抑制和某些毒性物質(zhì)相關(guān)的自由基的細(xì)胞毒性作用實(shí)現(xiàn)抑制細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷[30]。楊樂等[31]通過體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)丹參酮IIA可以抑制血管緊張素II(angiotensin II， Ang II)誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷反應(yīng)，并顯著降低心肌缺血再灌注的損傷程度，減低血管緊張素II引起的心肌細(xì)胞肥大[32]。劉大朋等[33]發(fā)現(xiàn)，丹參酮IIA可降低心肌梗死患者溶栓治療后心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷及心律失常的發(fā)生率，從而對(duì)缺血再灌注的心肌起保護(hù)作用。因此丹參酮IIA可較好的保護(hù)心肌缺血再灌注損傷[34, 35]。

3.4丹參酮IIA 對(duì)治療冠心病的其他作用 除此之外，丹參酮ⅡA也可細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流從而其發(fā)揮保護(hù)心肌的作用，近來的臨床試驗(yàn)[36]也發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA可降低冠心病患者血清高敏 C-反應(yīng)蛋白(CRP)水平并下調(diào)其他炎性標(biāo)志物;Wang 等[37]的實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA對(duì)心腦血管疾病具有神經(jīng)保護(hù)作用等。

4 結(jié)論

綜上所述，丹參治療冠心病雖頗具成效，但因其成分的復(fù)雜性及療效的不穩(wěn)定性，臨床應(yīng)用多提取其部分成分。丹參提取物丹參酮ⅡA 能顯著降低不穩(wěn)定心絞痛患者血漿內(nèi)皮素，抑制平滑肌細(xì)胞遷移和增殖，抑制ET-1的表達(dá)等。但是對(duì)丹參治療冠心病的機(jī)制還不是非常清晰，因此，認(rèn)為丹參及其提取物作為治療及防治冠心病的主要藥物成分，有必要加強(qiáng)這一方面的研究。