近視的藥物治療和光學(xué)矯正研究新進(jìn)展

熊雪薇綜述 周煉紅審校

近視是全球發(fā)病率最高的屈光不正。過(guò)去60年內(nèi)，近視發(fā)病率快速增長(zhǎng)，并呈現(xiàn)出低齡化趨勢(shì)。發(fā)病年齡提前，發(fā)病后呈進(jìn)展態(tài)勢(shì)，大大增加了高度近視的發(fā)生率，高度近視病理性改變、高度近視并發(fā)癥也隨之增多[1]。這種日益增長(zhǎng)的公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)，促使近視治療也成為研究的熱點(diǎn)。對(duì)于近視的治療，目前國(guó)內(nèi)外均沒(méi)有統(tǒng)一認(rèn)可的方法和標(biāo)準(zhǔn)。越來(lái)越多的研究肯定各種光學(xué)矯正和藥理學(xué)治療的益處，但缺少明確的證據(jù)證明何種治療方法能很好地控制眼軸增長(zhǎng)。因此，探索確切有效的近視治療方法具有重要的意義。

1 近視藥物治療

1.1 阿托品 阿托品為M膽堿受體阻滯劑，是一種已被證實(shí)了能緩解近視發(fā)展的長(zhǎng)期有效藥[2]。Huang等[2]的16項(xiàng)兒童近視治療干預(yù)措施的療效比較研究認(rèn)為無(wú)論是在控制屈光度進(jìn)展方面，還是在控制眼軸增長(zhǎng)方面，較為有效的干預(yù)措施是藥物治療，即M膽堿受體阻滯劑，如阿托品和哌侖西平。Lin等[3]的研究認(rèn)為通過(guò)作用于視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜上豐富的M3型毒蕈堿受體，阿托品能達(dá)到調(diào)控眼球生長(zhǎng)、延緩眼軸增長(zhǎng)的效果，進(jìn)而緩解近視發(fā)展?；谟嘘P(guān)學(xué)者的緊張調(diào)節(jié)學(xué)說(shuō)，也有研究認(rèn)為阿托品是通過(guò)拮抗睫狀肌上的M型受體，使緊張的睫狀肌完全麻痹失去原有的調(diào)節(jié)張力的作用，從而緩解近視的進(jìn)一步發(fā)展[4]。

Barathi等[5]的研究對(duì)經(jīng)阿托品治療的透鏡離焦性近視組和對(duì)照組大鼠的視網(wǎng)膜進(jìn)行定量iTRAQ蛋白組學(xué)分析，確定了3 882種獨(dú)特的蛋白，并發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比離焦性近視組有30種蛋白質(zhì)上調(diào)，28種蛋白下調(diào)。同時(shí)經(jīng)MetaCore路徑分析揭示了γ-氨基丁酸(GABA)的水平對(duì)近視的影響，GABA轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(GAT-1)的水平在近視鼠眼視網(wǎng)膜中升高，經(jīng)阿托品治療后水平顯著降低，提示了GABA能信號(hào)通路參與了阿托品緩解近視的作用。

長(zhǎng)期使用阿托品會(huì)發(fā)生畏光、視物模糊、過(guò)敏性結(jié)膜炎、口干、皮膚潮紅等不良反應(yīng)，并且瞳孔散大后，強(qiáng)光直射入眼內(nèi)還可能對(duì)視神經(jīng)和視網(wǎng)膜造成危害[6]。這些不良反應(yīng)都限制了阿托品在臨床上的應(yīng)用。不同濃度的阿托品制劑治療近視的療效及安全性存在差異[7]。0.1%的高濃度阿托品的不良反應(yīng)發(fā)生率高于0.01%的低濃度阿托品，但對(duì)近視屈光度、眼軸長(zhǎng)度增長(zhǎng)的控制效果更佳。而低濃度阿托品的安全性以及患者對(duì)藥物的耐受性和治療的依從性則更好[8]。而Chia等[9]關(guān)于停用阿托品1年后眼部參數(shù)變化的研究顯示，不同濃度阿托品停用后會(huì)都出現(xiàn)近視反彈。0.5%眼、0.1%眼與0.01%眼相比近視進(jìn)展更大，眼軸增長(zhǎng)也較大，0.01%阿托品控制近視的效應(yīng)更加持久。

目前阿托品被證實(shí)可以阻止部分動(dòng)物模型和人類的近視發(fā)展，但阿托品抗近視作用的機(jī)制尚不完全明確。阿托品長(zhǎng)期用藥的最低有效濃度，以及何種用藥方式才能達(dá)到最佳控制效果，其具體標(biāo)準(zhǔn)尚未形成，相關(guān)領(lǐng)域還需要進(jìn)一步的研究加以完善。

1.2 多巴胺受體激動(dòng)劑 視網(wǎng)膜多巴胺是一種與近視發(fā)展密切相關(guān)的信使，對(duì)調(diào)控視網(wǎng)膜相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放起重要作用[10]。形覺(jué)剝奪性近視(FDM)模型中多巴胺及其代謝產(chǎn)物二羥苯乙酸(DOPAC)的水平降低，恢復(fù)期時(shí)水平又回升，提示多巴胺與近視發(fā)展的相關(guān)性[11]。Dong[12]的研究發(fā)現(xiàn)結(jié)膜下注射非選擇性多巴胺受體激動(dòng)劑阿撲嗎啡，可在一定程度上抑制形覺(jué)剝奪性近視的發(fā)展，且呈劑量依賴性。有關(guān)實(shí)驗(yàn)顯示阿撲嗎啡對(duì)D2受體的親和力是D1受體的22倍，且阿撲嗎啡抑制形覺(jué)剝奪性近視主要通過(guò)D2受體[13]。

關(guān)于多巴胺D2受體部分激動(dòng)劑阿立哌唑的新近研究發(fā)現(xiàn)，高劑量的阿立哌唑可部分抑制形覺(jué)剝奪性近視[14]，阿立哌唑作為多巴胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑，既可以產(chǎn)生功能性激動(dòng)作用又可以產(chǎn)生功能性拮抗作用，其功能主要取決于周圍神經(jīng)遞質(zhì)的水平。阿立哌唑獨(dú)特的藥理學(xué)作用可為近視治療提供新的靶點(diǎn)。但對(duì)于正常眼的屈光發(fā)育，高劑量的阿立哌唑并無(wú)作用，這種現(xiàn)象可能與多巴胺D2受體的功能在近視形成過(guò)程中發(fā)生改變有關(guān)。

目前研究多巴胺對(duì)近視作用的實(shí)驗(yàn)數(shù)量不在少數(shù)，但可能是參與多巴胺合成代謝的因素在近視形成過(guò)程中的作用不同，或是實(shí)驗(yàn)過(guò)程中動(dòng)物模型的選擇，藥物劑量及注射方式的差異，導(dǎo)致很多研究結(jié)果均不一致。但多巴胺對(duì)近視有保護(hù)作用是得到公認(rèn)的。

1.3 7-甲基黃嘌呤 7-甲基黃嘌呤是咖啡因和可可堿的代謝產(chǎn)物，是一種非選擇性腺苷受體(ADOR)拮抗劑。ADOR屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族，其中的A2A亞型與視覺(jué)發(fā)育密切相關(guān)，主要分布于視網(wǎng)膜神經(jīng)色素上皮和鞏膜成纖維細(xì)胞中。在腺苷與A2A結(jié)合后會(huì)促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)如乙酰膽堿、多巴胺等的釋放[15]。有關(guān)7-甲基黃嘌呤的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，服用7-甲基黃嘌呤的實(shí)驗(yàn)兔的后鞏膜羥脯氨酸和脯氨酸含量增加明顯，后鞏膜膠原纖維直徑顯著增粗，但前鞏膜不明顯[16]。7-甲基黃嘌呤組豚鼠的形覺(jué)剝奪誘導(dǎo)的近視和眼軸增長(zhǎng)明顯低于安慰劑對(duì)照組[17]。

Trier等[18]關(guān)于口服7-甲基黃嘌呤(7-MX)治療近視的臨床試驗(yàn)，以68例近視兒童為試驗(yàn)對(duì)象，接受安慰劑或7-MX藥片治療12個(gè)月，結(jié)果顯示屈光度增加量和眼軸增長(zhǎng)量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在繼續(xù)接受12個(gè)月的7-MX藥物治療后，與僅接受12個(gè)月7-MX治療的兒童相比，接受了24個(gè)月7-MX治療的兒童眼軸增長(zhǎng)量顯著減少。在7-MX治療期間，近視的進(jìn)展和眼軸的生長(zhǎng)速度減緩，然而停止治療后，近視進(jìn)展速度和眼軸生長(zhǎng)速度繼續(xù)保持不變。該研究的結(jié)果認(rèn)為7-MX有一定地緩解兒童眼軸增長(zhǎng)和近視發(fā)展的效果，就目前的研究結(jié)果來(lái)看7-MX治療是比較安全的，治療期間也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。因此建議有關(guān)7-MX的臨床研究持續(xù)到18～20 歲，近視進(jìn)展自然停止為止。

有最新研究認(rèn)為乙酰膽堿拮抗劑和多巴胺受體激動(dòng)劑對(duì)近視發(fā)展的抑制作用都是通過(guò)調(diào)控ADOR實(shí)現(xiàn)的，7-甲基黃嘌呤主要通過(guò)重塑后極部鞏膜而阻止形覺(jué)剝奪性近視的形成[17]。目前對(duì)7-甲基黃嘌呤的研究尚處于初級(jí)階段，對(duì)于7-甲基黃嘌呤的最適劑量，是否有眼部不良反應(yīng)以及長(zhǎng)期用藥的安全性都需要進(jìn)一步的研究和觀察，但7-甲基黃嘌呤用于近視治療依然可觀。

1.4 鞏膜膠原 鞏膜重塑在近視的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。近視發(fā)生后眼球鞏膜組織膠原降解增多、生成減少，結(jié)構(gòu)較正常鞏膜薄。鞏膜膠原纖維排列較紊亂，多為板層結(jié)構(gòu)且膠原纖維直徑變細(xì)，Ⅰ型膠原蛋白含量降低，多為直徑小且不成熟的膠原纖維[16]。因此，改變鞏膜的生物力學(xué)效應(yīng)，增強(qiáng)鞏膜的抗拉伸能力及膠原含量可作為治療近視眼軸增長(zhǎng)的新方向。

鞏膜膠原交聯(lián)療法以核黃素紫外光[19]、京尼平[20]、羥甲基甘氨酸鈉(SMG)等生物制劑作為交聯(lián)劑與鞏膜膠原組織中的自由氨基產(chǎn)生交聯(lián)反應(yīng)，使鞏膜膠原分子間聯(lián)系更加緊密。鞏膜組織的機(jī)械力提高，抗?fàn)坷芰υ鰪?qiáng)，從而達(dá)到對(duì)抗眼軸增長(zhǎng)，治療近視的目的。

Tenon囊下可降解水凝膠注射為鞏膜成纖維細(xì)胞的遷徙和細(xì)胞外基質(zhì)的增生提供了支架，水凝膠具有良好的生物相容性，成纖維細(xì)胞可以遷徙其中并沉淀形成新的基質(zhì)，鞏膜的厚度增加，減少鞏膜蠕變，從而起到對(duì)抗近視性鞏膜改變，控制近視眼軸增長(zhǎng)的作用[15]。

1.5 葛根素 葛根素是一種異黃酮類化合物，蔡曉靜等[21]的研究發(fā)現(xiàn)葛根素滴眼液能減輕近視患者屈光度和眼軸增長(zhǎng)的幅度,其作用與消旋山莨菪堿相當(dāng)，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)滴用葛根素滴眼液患者的屈光度增幅隨著眼壓的降低而減小，因此認(rèn)為葛根素滴眼液緩解近視發(fā)展的作用與其降眼壓功能有關(guān)。

葛根素具有β-受體阻滯作用，可使睫狀肌上皮細(xì)胞活性降低，減少房水生成，達(dá)到降低眼壓的目的，同時(shí)還可以減弱血液中兒茶酚胺對(duì)房水分泌細(xì)胞的刺激作用，相應(yīng)地也降低了眼壓。也有研究發(fā)現(xiàn)葛根素能夠調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的表達(dá)從而影響鞏膜的重塑，延緩眼軸的增長(zhǎng)。眼壓高的近視眼患者近視進(jìn)展的更快，高度近視與眼壓的關(guān)系更密切，都表明了眼壓與近視的發(fā)生發(fā)展有著不可分割的關(guān)系。

2 近視光學(xué)矯正

2.1 雙光鏡 雙光鏡矯正近視最早起源于20世紀(jì)40年代，早期的研究認(rèn)為雙光鏡對(duì)阻止近視的發(fā)展有一定的效果，但僅針對(duì)有近點(diǎn)內(nèi)隱斜的兒童。而后Goss等在美國(guó)休斯頓最早進(jìn)行的前瞻性近視控制隨機(jī)對(duì)照研究，將20例兒童隨機(jī)分成單焦點(diǎn)眼鏡組、+1.00D雙光鏡組和+2.00D雙光鏡組，隨訪3年后發(fā)現(xiàn)各組近視進(jìn)展量差異不大，分別為-0.33D、-0.37D、-0.30D，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

雙光鏡是否具有延緩近視進(jìn)展的效果至今仍然存在著爭(zhēng)議，Cheng等[22]進(jìn)行的為期3年的隨機(jī)臨床試驗(yàn)，認(rèn)為與單光鏡相比，雙光鏡能減緩兒童近視的進(jìn)展，且對(duì)于低調(diào)節(jié)滯后的兒童更有效。而雙光鏡相關(guān)研究的薈萃分析挑選了3項(xiàng)高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)共計(jì)319例進(jìn)行分析，結(jié)果顯示單焦點(diǎn)眼鏡組和雙光鏡組在最終隨訪時(shí)屈光度進(jìn)展的加權(quán)平均差為0.22(P=0.35)，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。為了平均隨訪時(shí)間不同帶來(lái)的影響，該研究還分別對(duì)6個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月、24個(gè)月和>30個(gè)月的屈光度進(jìn)展的加權(quán)平均數(shù)差進(jìn)行了合并分析。結(jié)果顯示雙光鏡緩解近視發(fā)展似乎存在時(shí)間效應(yīng)，差異量從6個(gè)月開始到18個(gè)月逐漸增強(qiáng)，而后又逐漸下降，但各個(gè)隨訪時(shí)間點(diǎn)上的差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析認(rèn)為這可能與學(xué)齡期兒童近視進(jìn)展隨年齡增大而趨緩有關(guān)[23]。目前的研究結(jié)果比較傾向于雙光鏡并沒(méi)有顯著延緩近視發(fā)展的效果這一觀點(diǎn)。而且雙光鏡具有外形不美觀，不能提供舒適的中距離視覺(jué)體驗(yàn)，存在視野跳躍等缺陷，因此雙光鏡的臨床應(yīng)用較少。

2.2 多焦?jié)u進(jìn)鏡 基于近視眼發(fā)生的調(diào)節(jié)理論和離焦理論，多焦?jié)u進(jìn)鏡的設(shè)計(jì)采用了從遠(yuǎn)光區(qū)到近光區(qū)逐漸改變鏡片前表面曲率半徑的原理，不僅能使患者在各個(gè)距離上獲得清晰視力[24]，且在相同的距離下佩戴多焦?jié)u進(jìn)鏡后患者所需的調(diào)節(jié)力僅為佩戴普通單焦眼鏡時(shí)的1/3或1/2，起到了減少調(diào)節(jié)力的作用[25]。

孫艷麗等[26]關(guān)于不同矯正方式對(duì)視網(wǎng)膜周邊屈光狀態(tài)影響的研究，以40例受試者的右眼作為測(cè)量眼，采用自身對(duì)照橫斷面研究的方式，分別在佩戴多焦?jié)u進(jìn)鏡和單光鏡的狀態(tài)下測(cè)量中心凹、鼻側(cè)和顳側(cè)視網(wǎng)膜10°、20°、30°共7個(gè)角度的周邊相對(duì)屈光度(RPRE)，M值和J180、J45的值。經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)M值、RPRE值均隨偏心角度增大，遠(yuǎn)視性離焦量增加，且周邊6個(gè)角度間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但與單光鏡比較，多焦?jié)u進(jìn)鏡矯正狀態(tài)下的M值和RPRE值更偏向近視性離焦。

周邊視網(wǎng)膜相對(duì)中心凹偏遠(yuǎn)視性離焦使得眼軸增長(zhǎng)是引起近視發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素[27]。多焦?jié)u進(jìn)鏡能在各個(gè)距離獲得清晰視力的基礎(chǔ)上，還能減少部分周邊遠(yuǎn)視性離焦量,使其向近視性離焦偏移，理論上應(yīng)該能控制眼軸增長(zhǎng)和近視進(jìn)展[28]。然而近視的發(fā)生發(fā)展是多因素作用的結(jié)果，多焦?jié)u進(jìn)鏡在近視發(fā)展的控制上只能起到一定的作用。

調(diào)節(jié)、集合、縮瞳反應(yīng)是視近時(shí)的三聯(lián)運(yùn)動(dòng)，長(zhǎng)期佩戴多焦?jié)u進(jìn)鏡理論上有加重隱匿性外斜視的風(fēng)險(xiǎn)。宋冰清[29]的研究將108例患者分為內(nèi)隱斜組和非內(nèi)隱斜組，再按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為單光鏡組和+1.50D漸進(jìn)多焦組。隨訪1年后比較各組近視進(jìn)展量，結(jié)果顯示內(nèi)隱斜組和非內(nèi)隱斜組佩戴多焦?jié)u進(jìn)鏡的患者近視加深度數(shù)與單光鏡組比，差異都有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001或P<0.05)。此結(jié)果支持漸進(jìn)多焦鏡片具有緩解近視進(jìn)一步發(fā)展的作用，并且對(duì)于內(nèi)隱斜患者漸進(jìn)多焦鏡片緩解近視進(jìn)展的效果更好，是漸進(jìn)多焦鏡片的最佳適應(yīng)證之一。但該試驗(yàn)的隨訪時(shí)間較短，漸進(jìn)多焦鏡片對(duì)眼位的長(zhǎng)期作用還需更多的觀察研究。

除不適于外隱斜患者外，漸進(jìn)多焦鏡片也不適用于基礎(chǔ)近視較深者及兩眼屈光參差較大者。使用漸進(jìn)多焦鏡片向兩側(cè)視物時(shí)漸進(jìn)區(qū)屈光度的變化會(huì)帶入不規(guī)則性散光，使視物變形、泳動(dòng)。為了適應(yīng)多焦?jié)u進(jìn)鏡的使用方法，患者看遠(yuǎn)處時(shí)注視點(diǎn)在鏡片上方，看近處時(shí)習(xí)慣性頭后仰和眼球下轉(zhuǎn)也會(huì)引起眼球形態(tài)的變化[26]。因此關(guān)于多焦?jié)u進(jìn)鏡緩解近視進(jìn)展的長(zhǎng)期作用及最佳適應(yīng)證的問(wèn)題還需要進(jìn)一步的探索。

2.3 角膜塑形鏡 角膜塑形鏡被認(rèn)為是一種控制近視發(fā)展效果較好的矯治方法，戴鏡后可明顯提高裸眼視力，降低角膜曲率。通過(guò)對(duì)角膜形態(tài)的重塑，使角膜中央平坦，造成周邊視網(wǎng)膜近視性離焦被認(rèn)為是其緩解近視發(fā)展的原理。有關(guān)角膜塑形鏡帶鏡后等效球鏡變化量的影響因素的研究分析發(fā)現(xiàn)，角膜塑形鏡對(duì)不同程度的近視控制效果不同。角膜塑形對(duì)于年齡越大，基礎(chǔ)眼軸長(zhǎng)，近視度數(shù)越高的患者，近視控制效果更好[30]。

3 小 結(jié)

探索有效的近視治療方法具有重要的社會(huì)意義，目前臨床上常見的近視治療手段有藥物治療、戴鏡治療、手術(shù)治療等。藥物治療被認(rèn)為是較為有效的干預(yù)措施[2]，其中低濃度阿托品類藥物，如果能控制好適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)—效益比，降低臨床視覺(jué)不良反應(yīng)，可顯著減少近視進(jìn)展達(dá)50%，具有較高的臨床適用價(jià)值。在上述諸多新藥中，無(wú)論是多巴胺激動(dòng)劑、7-甲基黃嘌呤，還是鞏膜膠原膠聯(lián)療法、Tenon囊下可降解水凝膠注射法，大多都處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，研究樣本較少，控制近視發(fā)展的機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。因此，需要大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)來(lái)找到最低有效劑量或最適劑量，來(lái)優(yōu)化治療參數(shù)。還需要長(zhǎng)時(shí)間觀察是否具有眼部不良反應(yīng)，療效是否會(huì)反彈，以及長(zhǎng)期用藥安全性。多焦鏡片能在減緩兒童近視發(fā)展中起到一定作用，并進(jìn)一步幫助理解眼球生長(zhǎng)的生理機(jī)制。但多焦鏡片對(duì)眼位的長(zhǎng)期作用及最佳適應(yīng)證還需更多的觀察研究。角膜塑形鏡在一定程度上可以減慢眼軸伸長(zhǎng)，卻也有感染性角膜炎的潛在風(fēng)險(xiǎn)。近視控制的方法多種多樣但各有利弊，研究的重點(diǎn)不應(yīng)局限于治療上，近視發(fā)生發(fā)展機(jī)制的突破也將有助于近視的治療。

近視是一種復(fù)雜的多因素眼部疾病，與遺傳、環(huán)境都有密切的聯(lián)系。有關(guān)近視發(fā)病機(jī)制的學(xué)說(shuō)種類繁多，如調(diào)節(jié)學(xué)說(shuō)、離焦學(xué)說(shuō)、視網(wǎng)膜神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)學(xué)說(shuō)、鞏膜塑形學(xué)說(shuō)、基因調(diào)控學(xué)說(shuō)等，但近視發(fā)生發(fā)展的分子生物學(xué)機(jī)制任然沒(méi)有完全清楚。因?yàn)榻暟l(fā)病機(jī)制的不明確，近視治療也缺乏針對(duì)性，目前尚無(wú)特效的治療近視的方法。如果未來(lái)研究能夠明確近視發(fā)生機(jī)制，近視的控制及治療也將獲得突破性進(jìn)展。