基于數(shù)據(jù)挖掘的米建平治療慢性濕疹用藥規(guī)律?

何美瑩，米建平，曾 欽，李慧樂，陳新林，莫傳偉，李先濤△

(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，廣州 511400；2.廣東省中醫(yī)院，廣州 510000)

慢性濕疹(CE)臨床常表現(xiàn)為患者皮膚浸潤肥厚變硬，表面粗糙，有較多鱗屑或苔蘚樣變，肌膚甲錯(cuò)，呈暗紅色，有色素沉著，常伴抓痕、血痂，患處皮膚受到刺激后局部有糜爛、滲液等[1]。該病慢性頑固遷延，長達(dá)數(shù)月乃至數(shù)年，治療棘手。

米建平教授從醫(yī)近30年，是全國名老中醫(yī)專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承人，在中醫(yī)皮膚病等疑難雜癥方面積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，在治療CE方面有獨(dú)特見解。在努力挖掘歷代中醫(yī)文獻(xiàn)中，在有關(guān)CE記述的基礎(chǔ)上，如清·景日珍《嵩崖尊生》的“升陽解毒”法、王好古“陰證”論等，并結(jié)合現(xiàn)代臨床特點(diǎn)，認(rèn)為CE的病理變化多本虛標(biāo)實(shí)，本虛為氣陽兩虛，標(biāo)實(shí)為血瘀濕毒，提倡“升陽活血、宣發(fā)透毒”法治療CE，效果甚佳。為制定合理的理法方藥臨床路徑，筆者選擇基于數(shù)據(jù)挖掘方法，探討其治療CE的用藥規(guī)律。

1 資料與方法

1.1 處方來源

廣東省中醫(yī)院米建平門診治療CE患者的155首治驗(yàn)處方。

1.2 處方篩選

參照《中國臨床皮膚病學(xué)》[2]，納入明確診斷為CE的治療處方。剔除對(duì)象:糖尿病及合并其他皮膚病者；心、肝、腎等嚴(yán)重原發(fā)疾病患者；1個(gè)月內(nèi)服用過腎上腺皮質(zhì)激素及抗組胺藥者；妊娠、哺乳期婦女；數(shù)據(jù)收集不準(zhǔn)確者。

1.3 分析軟件

采用中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供的“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)系統(tǒng)”(V2.5)軟件。

1.4 處方的錄入與核對(duì)

將方藥信息由專人錄入中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)，錄入完成后再由雙人負(fù)責(zé)錄入數(shù)據(jù)源的審核，確保數(shù)據(jù)源的準(zhǔn)確。

1.5 數(shù)據(jù)庫的建立及規(guī)范化處理

參考《中藥學(xué)》《中藥大辭典》，將數(shù)據(jù)庫中的中藥藥名及藥性規(guī)范化，如陳皮、橘皮統(tǒng)一為陳皮等。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)”(V2.5)軟件的“處方統(tǒng)計(jì)”和“處方分析”功能，進(jìn)行中藥頻次統(tǒng)計(jì)和組方規(guī)律分析(包括聚類分析、提取組合、網(wǎng)絡(luò)化展示等)[3-4]。

2 結(jié)果

2.1 頻次分析

符合納入標(biāo)準(zhǔn)的方劑共155條，共包含54味中藥進(jìn)行“頻次統(tǒng)計(jì)”。表1顯示，頻次在10次以上的有27味中藥，由高到低依次為附子、炙麻黃、細(xì)辛、炙甘草、當(dāng)歸、白術(shù)、黃芪、烏梢蛇等。

表1 中藥使用情況比較(頻次≥10)

2.2 中藥歸經(jīng)、藥性分布

表2顯示，對(duì)治療CE 155首方劑中的54味中藥歸經(jīng)，四氣五味進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)，歸經(jīng)使用頻次前3位的分別是脾、心、肺，四氣使用頻次第1位的是溫性藥688次，熱、寒、平分別為217、190、166次。五味使用頻次前2位的分別是辛773次，甘718次，苦、咸、酸分別為390、27、23次。

2.3 組方規(guī)律分析

表3、4圖1顯示，運(yùn)用關(guān)聯(lián)規(guī)則將支持度設(shè)為45%，置信度設(shè)為0.95，得到常用中藥組合共103個(gè)，按頻次由高到低進(jìn)行排序。為進(jìn)一步提取核心中藥、藥對(duì)及中藥組合，將支持度設(shè)為55%，置信度設(shè)為0.97。

表2 中藥歸經(jīng)分布

表3 處方中使用頻次>65次的中藥組合(置信度≥0.95)

2.4 基于熵聚類的方劑組方規(guī)律分析

2.4.1 基于改進(jìn)的互信息法中藥間關(guān)聯(lián)度分析 表5顯示，根據(jù)方劑數(shù)量，結(jié)合經(jīng)驗(yàn)判斷和不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預(yù)讀，設(shè)置相關(guān)度為8、懲罰度為2進(jìn)行聚類分析，得到方劑中兩兩中藥間的關(guān)聯(lián)度，將關(guān)聯(lián)系數(shù)為0.018以上的藥對(duì)列表。

表4 處方中中藥組合關(guān)聯(lián)規(guī)則分析比較(置信度>0.97)

圖1 中藥組合關(guān)聯(lián)規(guī)則的網(wǎng)絡(luò)展示(支持度為55%)

表5 基于改進(jìn)的互信息法中藥間關(guān)聯(lián)度分析

2.4.2 中藥核心組合分析 表6顯示，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類，以改進(jìn)互信息法的中藥關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果為基礎(chǔ)，結(jié)合相關(guān)度和懲罰度約束得出3～4味藥的核心組合。

表6 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的中藥核心組合

2.4.3 新處方分析 表7顯示，在以上核心組合提取的基礎(chǔ)上，運(yùn)用無監(jiān)督熵層次聚類算法得到5首新處方。

3 討論

米建平認(rèn)為對(duì)于CE應(yīng)重視陰陽辨證，“久病為陰”，認(rèn)為CE的病理變化多為本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜，其本虛為氣陽兩虛，標(biāo)實(shí)為血瘀濕毒。應(yīng)標(biāo)本同治，補(bǔ)氣溫陽固其本，活血祛濕透疹毒治其標(biāo)?；凇端貑枴ぶ琳嬉笳撈吩疲骸爸T濕腫滿，皆屬于脾。”《素問·至真要大論篇》：“諸痛癢瘡，皆屬于心?！薄吨T病源候論》云：“浸淫瘡，是心家有風(fēng)熱，發(fā)于肌膚。[5]”結(jié)合CE的臨床發(fā)病特點(diǎn)，從脾、心、肺三臟出發(fā)，提倡“升陽活血、宣發(fā)透毒”法治療CE，并初步構(gòu)建“心火脾虛-陽虛不運(yùn)-濕毒蘊(yùn)積-毒損絡(luò)脈-氣血瘀滯-賊邪襲肺”的CE發(fā)病模型，以及溫陽、滲濕、化瘀、行氣通滯、透疹毒、宣發(fā)“六位一體”的CE綜合性治療網(wǎng)絡(luò)。

表7 基于熵層次聚類的新處方

3.1 CE以“濕”“瘀”“郁滯”“虛”“毒”為病機(jī)

經(jīng)關(guān)聯(lián)算法分析，米建平治療CE常用中藥有附子、炙麻黃、細(xì)辛、炙甘草、當(dāng)歸、白術(shù)、黃芪、烏梢蛇、茯苓、干姜、赤芍、蟬蛻、桂枝、法半夏、防風(fēng)等，這些中藥主入脾、心、肺經(jīng)，以溫性、辛甘味為主，主要包括發(fā)汗解表類、淡滲利濕類、溫陽散寒類、活血化瘀類、健脾益氣類等中藥。這與CE濕、瘀、滯、虛、毒混雜交結(jié)而成的病機(jī)相符。如黃芪味甘、性溫，歸脾肺經(jīng)，為“瘡家之圣藥”，能健脾補(bǔ)中、益衛(wèi)固表、升陽舉陷、托毒生肌和利尿；當(dāng)歸味甘、辛、性溫，歸肝、心、脾經(jīng)，能補(bǔ)血活血、潤腸通便?！度杖A子本草》強(qiáng)調(diào)，當(dāng)歸“主治一切風(fēng)，一切血，補(bǔ)一切勞，破惡血，養(yǎng)新血及主癥癖”[6]，兩藥同用，“氣行則血行，血行風(fēng)自滅”，能行氣通滯、養(yǎng)血活血、祛風(fēng)止癢?，F(xiàn)代藥理研究表明，當(dāng)歸、黃芪能抑制遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)，調(diào)節(jié)免疫，當(dāng)歸可清除自由基，改善微循環(huán)[7]；川芎味辛、性溫，能活血行氣祛風(fēng)，為“血中之氣藥”，善于“下調(diào)經(jīng)水，中開郁結(jié)”；紅花味辛、性溫，《本草匯言》：“紅花，破血、行血、和血、調(diào)血之藥也。[8]”桃仁味甘、苦，能活血祛瘀、潤腸通便?，F(xiàn)代研究表明，川芎、紅花、桃仁能改善微循環(huán)，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能[7]，與米建平以升陽活血、宣發(fā)透毒法治療CE相符。

3.2 特色用藥

3.2.1 用藥以辛甘溫為主 從頻次統(tǒng)計(jì)分析來看，溫性藥和辛甘味藥頻次最高，體現(xiàn)出用藥以溫性和辛甘味中藥為主。米建平認(rèn)為CE本虛為氣陽兩虛，標(biāo)實(shí)為血瘀濕毒。基于“脾胃氣虛，陽氣不升”，李杲創(chuàng)立了“以辛甘溫之劑，補(bǔ)其中而升其陽”的益氣升陽法。辛味藥多具有發(fā)散、行氣活血之功，如細(xì)辛、桂枝、蒼術(shù)、川芎等；甘味藥有補(bǔ)益和中的功效，如當(dāng)歸、黃芪、茯苓、白術(shù)等。二者一散行一補(bǔ)益，與CE本虛標(biāo)實(shí)的病理變化相對(duì)應(yīng)，故治療用藥常以辛甘溫類中藥為主。

3.2.2 擅用“附子-炙麻黃-細(xì)辛” 高頻次中藥組合有細(xì)辛、附子-炙麻黃、附子-炙麻黃、細(xì)辛-炙麻黃、細(xì)辛、附子等。置信度為0.97的關(guān)聯(lián)規(guī)則包括“細(xì)辛，烏梢蛇->炙麻黃”“當(dāng)歸，細(xì)辛->附子”“細(xì)辛，烏梢蛇->附子”等。所得核心組合“附子-炙麻黃-細(xì)辛”為其最常用的組合，源于漢·張仲景《傷寒論》中的麻黃附子細(xì)辛湯，方中麻黃、附子、細(xì)辛溫陽化水、辛溫散寒，附子溫補(bǔ)腎陽，麻黃解表散寒，細(xì)辛氣味辛溫雄烈而走竄，既佐附子溫補(bǔ)腎陽，又佐麻黃解表散寒，三藥相伍溫陽兼發(fā)散，解表兼補(bǔ)虛，有表里雙治之功[9]。

3.2.3 溫陽藥與宣發(fā)解表藥合用以升陽宣發(fā)透疹毒 在用藥規(guī)則、關(guān)聯(lián)度分析中發(fā)現(xiàn)，有兩類中藥合用關(guān)聯(lián)度較高，一類如附子、干姜、肉桂等溫陽藥，一類如麻黃、細(xì)辛、桂枝、升麻、柴胡、防風(fēng)等宣發(fā)解表藥。米建平認(rèn)為CE本虛標(biāo)實(shí)，本虛為氣陽兩虛，標(biāo)實(shí)為血瘀濕毒。遣方用藥時(shí)，一方面重視溫運(yùn)陽氣，使瘀滯的氣血津液在陽氣溫煦下產(chǎn)生“動(dòng)”的效應(yīng)，解其怫郁，即李杲謂“甘溫之劑生陽，陽生則陰長”；另一方面針對(duì)CE正氣虛、易感外邪，如風(fēng)、濕、寒等引動(dòng)蟄伏于體內(nèi)的陰毒，致急性復(fù)發(fā)或加重，則以麻黃、細(xì)辛、桂枝、升麻、柴胡、防風(fēng)等宣發(fā)解表藥御邪安內(nèi)。正如李杲《脾胃論·脾胃盛衰論》謂：“以諸風(fēng)藥升發(fā)陽氣。[10]”升、柴、風(fēng)引陽氣達(dá)諸府九竅，則陰毒蕩然無存。

3.2.4 溫陽藥與健脾益氣藥合用化濕濁、生發(fā)陽氣 從中藥使用頻率、關(guān)聯(lián)度分析中發(fā)現(xiàn)，附子、干姜等溫陽藥與黃芪、白術(shù)、茯苓等健脾益氣藥關(guān)聯(lián)度較高。米建平認(rèn)為，導(dǎo)致CE頑固遷延不愈的關(guān)鍵原因是氣陽兩虛、水濕不化。水濕為陰邪，耗傷陽氣、遏制陽氣生發(fā)，則需用黃芪、白術(shù)、茯苓等健脾益氣之品，使陽氣生發(fā)不受水濕濁邪所遏。

3.2.5 巧用蟲類藥祛風(fēng)透疹止癢 經(jīng)熵聚類的方劑組方規(guī)律分析可見，蟲類藥的使用頻率較高，如烏梢蛇、蟬蛻、僵蠶等。CE頑固遷延、瘙癢無度的特點(diǎn)給患者帶來頗重的負(fù)擔(dān)和痛楚。《諸病源候論·風(fēng)瘙癢候》所謂：“風(fēng)瘙癢者，是體虛受風(fēng)，風(fēng)入腠理，與血?dú)庀嗖?，而俱往來在于皮膚之間。邪氣微，不能沖擊為痛，故但瘙癢也。[5]”米建平認(rèn)為CE反復(fù)發(fā)作、頑固遷延、瘙癢無度的形成多因正虛邪氣湊之，如風(fēng)、濕、寒等或氣液不暢、血虛生風(fēng)等導(dǎo)致。而蟲類藥性散行，可入絡(luò)搜風(fēng)、直達(dá)病所，收提蟄伏之邪，清除陰毒邪氣源頭，有較強(qiáng)的祛風(fēng)通絡(luò)止癢之力。如烏梢蛇味甘、咸，性走竄，能搜風(fēng)邪，《開寶本草》謂烏梢蛇“主諸風(fēng)瘙癮疹，疥癬，皮膚不仁，頑痹。[11]”現(xiàn)代藥理研究表明，烏梢蛇有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗驚作用[12]。蟬蛻味甘，質(zhì)輕上浮，具有宣散透發(fā)、疏散風(fēng)熱、透疹止癢作用?！夺t(yī)學(xué)衷中參西錄》所云：“蟬蛻善托隱疹外出，有以皮達(dá)皮之力，故又為治隱疹要藥。[13]”現(xiàn)代研究表明，蟬蛻、僵蠶可鎮(zhèn)靜催眠，將二者用于治療瘙癢，與西醫(yī)運(yùn)用鎮(zhèn)靜劑治療瘙癢之法奇妙的相似[14]。

3.2.6 化濕濁、透疹毒的同時(shí)給邪以出路 從中藥使用頻率、用藥規(guī)則、關(guān)聯(lián)度分析可看出，有兩類中藥常合用關(guān)聯(lián)度較高，一類為麻黃、細(xì)辛、桂枝、蟬蛻、荊芥穗等藥物，發(fā)汗解表、宣發(fā)透疹以開宣腠理，使水濕毒邪由玄府而出；另一類為茯苓、豬苓、澤瀉、白術(shù)等藥物，淡滲利濕，通利小便，使體內(nèi)水濕濁氣由小便而走，二者結(jié)合給水濕毒邪以出路。

綜上，運(yùn)用“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)系統(tǒng)”(V2.5)可較準(zhǔn)確地挖掘米建平治療CE的臨床用藥規(guī)律，與臨床辨證診療思路相符，數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果也為進(jìn)一步研究CE臨床常見證候的理法方藥診療路徑，提供了有益的思路和啟示。