焦慮對老年高血壓患者血壓變異性、內(nèi)皮素-1、一氧化氮的影響研究

王樹娟，崔建國，齊潔，楊陽，楊倩倩，張清潭

高血壓是心血管系統(tǒng)的高發(fā)疾病，也是心腦血管、腎臟等疾病的重要危險因素，被認為是目前主要的公共衛(wèi)生問題［1］。預(yù)測到2025年成人高血壓人數(shù)將可能達到世界總?cè)丝诘?0%，即接近15億的人口患有高血壓［2］。在我國，隨著時間的推移，老齡化社會越來越明顯，資料顯示，我國≥60歲老年人群高血壓的患病率為49%［3］。高血壓難以控制，長期高血壓可導(dǎo)致或加重動脈粥樣硬化，對多系統(tǒng)造成損傷，因此關(guān)于高血壓影響因素的分析及診斷、治療一直是各個領(lǐng)域尤其是心血管領(lǐng)域研究的熱點。高血壓病因復(fù)雜多樣，涉及遺傳和行為因素等很多方面。研究顯示高血壓合并焦慮的患者，其血壓不容易控制，達標率較單純高血壓患者更低［4］。而焦慮對高血壓的影響，可能主要表現(xiàn)在影響血壓的波動性，即影響血壓變異性（BPV）［5］，BPV反映了特定時間范圍內(nèi)的血壓的波動程度。內(nèi)皮素-1（ET-1）與一氧化氮（NO）在血管內(nèi)皮功能中表現(xiàn)出較強的收縮和舒張血管的功能，被認為是影響血管舒縮功能較強的因子［6］，焦慮可以影響ET-1、NO的分泌［7-8］。本研究通過觀察焦慮對老年高血壓患者BPV、ET-1、NO的影響，探討B(tài)PV、ET-1、NO之間的相關(guān)性，為合并焦慮的老年高血壓患者的早期干預(yù)及治療提供理論依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2016年11月—2017年6月于濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院住院二部老年醫(yī)學科住院的老年高血壓患者120例，其中男51例、女69例，年齡60～91歲，平均（70.1±6.7）歲。納入標準：（1）年齡≥60歲；（2）符合《老年高血壓的診斷與治療中國專家共識（2011版）》中高血壓的診斷標準［3］，年齡≥60歲，血壓持續(xù)升高或非同日3次靜息狀態(tài)下，測量血壓值，收縮壓≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和/或舒張壓≥90 mm Hg，或已經(jīng)確診有高血壓病史。排除標準：（1）繼發(fā)性高血壓、冠心病、糖尿病、心肌炎及大動脈炎、動脈硬化閉塞、甲狀腺功能異常者；（2）有急慢性感染灶者；（3）肝、腎功能不全者；（4）惡性腫瘤、結(jié)締組織疾病者；（5）3個月內(nèi)有急性感染史，以及有可能導(dǎo)致情緒異常的經(jīng)歷史者，如家庭變故等；（6）有明確精神疾病家族史者；（7）有文字理解障礙或者聽理解障礙或者嚴重智力低下者。

1.2 方法 回顧性分析并記錄患者的一般情況，包括性別、年齡、文化程度、BMI、吸煙史（至少1支/d，并且連續(xù)性吸煙1年或1年以上）、飲酒史（連續(xù)每日飲酒量≥10 g，并且連續(xù)性飲酒1年或1年以上）、高血壓病程（從被醫(yī)療機構(gòu)確診為高血壓病起至此次住院止）、基礎(chǔ)血壓值。于入院次日清晨采集空腹狀態(tài)下肘正中靜脈血，檢測空腹血糖、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP），測定ET-1及NO值。對符合納入與排除標準的老年高血壓患者進行Zung焦慮自評量表（SAS）測評及動態(tài)血壓監(jiān)測。

1.2.1 ET-1及NO的測定 血漿ET-1水平通過人血內(nèi)皮素試劑盒利用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA法）測得；NO的化學性質(zhì)非?；顫姡瑃1/2很短，在體內(nèi)很快代謝轉(zhuǎn)化為NO2-和NO3-，而亞硝酸鹽進一步轉(zhuǎn)化為硝酸鹽，本研究通過硝酸還原酶的還原特性將硝酸鹽還原成亞硝酸鹽，觀察顯色的深淺，利用比色法測出NO的水平，試劑由南京建成公司提供。

1.2.2 焦慮的測評 采用SAS進行測評，有文字辨認及理解能力的患者，由其自行閱讀并填寫，無文字辨認及理解能力的患者，由研究者在心理科醫(yī)師指導(dǎo)下向患者解釋SAS逐條項目的意思，根據(jù)患者的回答在對應(yīng)的等級框內(nèi)劃分，各題分數(shù)累計相加得總粗分，總粗分×1.25四舍五入取整數(shù)部分為SAS評分。依據(jù)SAS的評分標準：＜50分為無焦慮，50～59分為輕度焦慮，60～69分為中度焦慮，≥70分為重度焦慮［9］，將患者分為高血壓無焦慮組（EH組）、高血壓輕度焦慮組（EH＆LA組）、高血壓中重度焦慮組（EH＆SA組）3組，其中EH＆LA組和EH＆SA組為高血壓伴焦慮組（EH＆AS組）。經(jīng)測定，在測評的120例高血壓患者中，EH組62例，EH＆LA組37例，EH＆SA組21例。

1.2.3 動態(tài)血壓的監(jiān)測 采用180無創(chuàng)便攜式動態(tài)血壓監(jiān)測儀（美林公司），對入選的120例患者于入院的第2天8：00至第3天8：00行動態(tài)血壓監(jiān)測，血壓監(jiān)測袖帶縛于被測者的非優(yōu)勢臂，設(shè)定時間為：晝間（6：00～22：00） 每 30 min自 動 檢 測 1次， 夜 間（22：00～次日6：00）每1 h自動檢測1次，袖帶自動充氣監(jiān)測并記錄肱動脈血壓值，監(jiān)測總時間是24 h，監(jiān)測期間患者進行一般日常活動，但避免進行劇烈運動。有效血壓監(jiān)測次數(shù)要≥90%，否則重新測量。有效血壓讀數(shù)標準：收縮壓70～260 mm Hg，舒張壓40～150 mm Hg。監(jiān)測結(jié)果不合格者進行重新監(jiān)測，計算機自動分析并報告，包括24 h平均收縮壓（24 hSBP）、24 h平均舒張壓（24 hDBP）、晝間平均收縮壓（dSBP）、晝間平均舒張壓（dDBP）、夜間平均收縮壓（nSBP）、夜間平均舒張壓（nDBP）、24 h收縮壓標準差（24 hSBPSD）、24 h舒張壓標準差（24 hDBPSD）、晝間收縮壓標準差（dSBPSD）、晝間舒張壓標準差（dDBPSD）、夜間收縮壓標準差（nSBPSD）及夜間舒張壓標準差（nDBPSD）。BPV用血壓標準差（SD）表示。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher's確切概率法；呈正態(tài)分布的計量資料以（x±s）表示，方差齊者多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t法。兩變量的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者基線資料的比較 3組患者性別、年齡、文化程度、BMI、吸煙史、飲酒史、高血壓病程、基礎(chǔ)收縮壓、基礎(chǔ)舒張壓、空腹血糖、TC、TG、HDL-C、LDL-C、hs-CRP比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表1）。

2.2 3組患者平均血壓值、BPV的比較 3組患者24 hSBP、24 hDBP、dSBP、dDBP、nSBP、nDBP比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表2）。3組患者24 hSBPSD、dSBPSD、nSBPSD、nDBPSD比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），其中，EH＆LA組高于EH組，EH＆SA組高于EH＆LA組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。3組患者24 hDBPSD、dDBPSD比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表3）。

2.3 3組患者血清ET-1、NO水平的比較 3組患者血清ET-1水平比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），其中，EH＆LA組高于EH組，EH＆SA組高于EH＆LA組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。3組患者血清NO水平比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），其中，EH＆LA組低于EH組，EH＆SA組低于EH＆LA組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表4）。

2.4 老年高血壓伴焦慮患者BPV與ET-1、NO的相關(guān)性 分 析 EH組、EH＆ AS組 患 者 BPV、ET-1、NO水平見表5。老年高血壓伴焦慮患者ET-1與24 hSBPSD、dSBPSD、nSBPSD、nDBPSD呈 正 相 關(guān)（P＜0.05）， 與 24 hDBPSD、dDBPSD無相關(guān)性（P＞0.05）；NO與24 hSBPSD、24 hDBPSD、dSBPSD、dDBPSD、nSBPSD、nDBPSD均無相關(guān)性（P＞0.05，見表6）。

3 討論

3.1 焦慮與血壓變異性 焦慮是患者表現(xiàn)出的不能與自身處境相符合的過度的緊張、躁動、擔心、害怕等內(nèi)心情緒體驗，并表現(xiàn)出相應(yīng)的如失眠、頭痛、乏力、出汗等可累及多系統(tǒng)的自主神經(jīng)功能失調(diào)狀態(tài)，超過患者自身承受或調(diào)節(jié)能力，對患者生活和社會功能造成影響，是最常見的精神心理問題［10］。近年來，全世界焦慮和抑郁的發(fā)病率明顯增加，據(jù)WHO預(yù)測，至2020年，心理方面的疾病將可能成為導(dǎo)致人類致殘、致死類疾病的第二大類疾病［11］。焦慮等情緒障礙與高血壓等心血管疾病互為因果，二者密切相關(guān)［12-14］。BPV通常用某一時間段內(nèi)測量的SD、變異系數(shù)（CV），或者是獨立于均值的變異來表示［15］。BPV作為監(jiān)測參數(shù)，較診室血壓能更好地反映血壓的總體狀況、晝夜的波動情況、變化規(guī)律，能更好地評估降壓治療的療效，實現(xiàn)平穩(wěn)降壓，更有利于高血壓的診斷及治療。本研究結(jié)果顯示：在高血壓患者中，伴有焦慮的人群其24 hSBPSD、dSBPSD、nSBPSD、nDBPSD明顯增大，且隨著焦慮程度的加重，BPV增大更明顯。而且，焦慮對BPV的影響主要體現(xiàn)在對24 hSBPSD、dSBPSD、nSBPSD的影響上，表明伴有焦慮的患者血壓波動性更大，主要以收縮壓的波動為主。收縮壓是流動的血液對動脈管壁形成的側(cè)壓力，因此，伴有焦慮的患者其動脈管壁承受更大的壓力，管壁損傷的危險性更大。對于有焦慮的高血壓患者與無焦慮的高血壓患者夜間血壓變異性存在差異，考慮與有焦慮時，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS系統(tǒng)）異常激活，晝夜節(jié)律性消失有關(guān)。

表1 3組患者基線資料的比較Table 1 Comparison of baseline data among three groups

表2 3組患者平均血壓值的比較（x±s，mm Hg）Table 2 Comparison of mean blood pressure among three groups

表3 3組患者BPV的比較（x±s，mm Hg）Table 3 Comparison of BPV indicators among three groups

表4 3組患者血清ET-1、NO水平的比較（x±s）Table 4 Comparison of serum ET-1 and NO levels among three groups

表6 老年高血壓伴焦慮患者BPV與ET-1、NO的相關(guān)性Table 6 Analysis of correlation between BPV and ET-1 and NO in elderly patients with hypertension and anxiety

3.2 焦慮影響ET-1、NO水平 ET-1與NO是影響血管收縮和舒張功能的強效影響因子，ET-1分泌增多或NO釋放減少，血管壁炎性反應(yīng)、脂蛋白氧化、平滑肌增殖、細胞外基質(zhì)脂質(zhì)沉積或積累富含脂質(zhì)的物質(zhì)、血小板活化和血栓形成，最終都推動了動脈內(nèi)皮功能的損傷［6］。研究顯示焦慮可以影響ET-1、NO的分泌。唐黎群等［7］研究顯示，不論是接受間斷性強刺激組老年大鼠還是給予持續(xù)性溫和慢刺激的老年大鼠，兩組大鼠均出現(xiàn)了焦慮、抑郁情緒障礙的表現(xiàn)，并且不同的應(yīng)激刺激大鼠ET-1及NO的表達存在差異，溫和慢刺激組表現(xiàn)出更高的ET-1以及更低的NO表達水平。潘雨利等［8］研究表明，改善患者的焦慮抑郁狀態(tài)可以降低此類人群的血清ET-1水平，升高血清NO水平，繼而改善高血壓患者的血壓狀況。研究顯示快速眼動睡眠被剝奪后的老年C57BL/6J小鼠表現(xiàn)出明顯的焦慮行為，并且其NO和一氧化氮合酶（NOS）水平較正常組和大平臺組（小鼠可以自由活動并且睡眠時不會掉落入水中）明顯降低［16］。但也有研究顯示高血壓伴焦慮患者其NO水平較健康組升高［17］。本研究顯示：血清ET-1水平在EH＆SA組與EH＆LA組明顯高于EH組，EH＆SA組高于EH＆LA組，結(jié)果與文獻［18］研究結(jié)果一致，而血清NO水平在EH＆SA組最低，其次是EH＆LA組，EH組最高，3組間兩兩比較有差異。表明隨著焦慮程度的加重ET-1水平逐漸增高，NO水平逐漸減低，與唐黎群等［7］、潘雨利等［8］研究結(jié)果一致，焦慮可能促進ET-1的表達，抑制NO的表達。伴有焦慮的高血壓患者存在更明顯的血管內(nèi)皮功能失調(diào)，其血管壁存在的炎性反應(yīng)、脂質(zhì)氧化沉積等可以導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷的反應(yīng)可能較非焦慮人群更明顯。

3.3 焦慮合并高血壓患者ET-1、NO與BPV的相關(guān)性 結(jié)果顯示，ET-1水平與24 hSBPSD、dSBPSD、nSBPSD、nDBPSD呈正相關(guān)，與24 hDBPSD、dDBPSD無相關(guān)性，而NO水平與BPV無相關(guān)性。高血壓合并焦慮患者24 h、晝間收縮壓的波動，以及夜間收縮壓、舒張壓的波動對ET-1水平有影響。潘雨利等［8］研究證明對高血壓伴焦慮患者進行心理干預(yù)后24 hSBPSD、24 hDBPSD、dSBPSD、dDBPSD、nSBPSD、nDBPSD及ET-1水平均降低，NO水平較干預(yù)前升高。推測焦慮對老年高血壓患者BPV增大、ET-1水平增高的影響機制存在以下可能：（1）RAAS系統(tǒng)激活，正常情況下RAAS系統(tǒng)存在明顯的晝夜節(jié)律性，晝間RAAS系統(tǒng)相對亢進，夜間RAAS系統(tǒng)相對一致，當患者存在明顯焦慮時，患者血壓波動性增大，晝夜節(jié)律性消失，高BPV狀態(tài)下，RAAS系統(tǒng)異常激活，夜間RAAS系統(tǒng)也表現(xiàn)出亢進狀態(tài)，腎素、血管緊張素、醛固酮分泌增多，介導(dǎo)血管內(nèi)皮強烈收縮，促進ET-1分泌增加，同時高激活狀態(tài)下的RAAS系統(tǒng)，促發(fā)炎癥和動脈內(nèi)皮細胞產(chǎn)生病變，促進ET-1的產(chǎn)生增加，同時抑制NO的產(chǎn)生。（2）焦慮狀態(tài)下，機體交感神經(jīng)調(diào)制增加，腎上腺素等兒茶酚胺類物質(zhì)分泌增加，機體興奮性增高，血管收縮性反應(yīng)增強。OSIKA等［19］報道，循環(huán)中過量的兒茶酚胺會增加對內(nèi)皮的直接損傷，并損害健康志愿者內(nèi)皮依賴性血流介導(dǎo)的舒張功能。同時焦慮的患者往往合并睡眠障礙，導(dǎo)致患者晝夜節(jié)律性消失，可能是EH＆AS患者ET-1水平與夜間BPV呈明顯正相關(guān)的原因。YAMMINE等［20］一項評估血漿ET-1水平與冠心病患者社會心理因素（社會環(huán)境和情感因素）的回顧性研究顯示，實驗室誘發(fā)的急性心理應(yīng)激可以導(dǎo)致冠心病患者或有冠心病危險因素的患者血漿ET-1大量釋放，而慢性心理因素與血漿ET-1呈正相關(guān)關(guān)系，分析認為：血流動力學對血壓反應(yīng)的個體差異（交感神經(jīng)退縮和血壓反應(yīng)性升高）可以調(diào)節(jié)心理社會因素與血漿ET-1之間的關(guān)系。（3）BPV增大、壓力波反射增強，代償性血流動力學發(fā)生變化，血液流體對血管壁的側(cè)向剪切力增大，血管內(nèi)皮損傷，ET-1、NO分泌表達失平衡。（4）炎性遞質(zhì)介導(dǎo)。研究證實高BPV狀態(tài)下機體白介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、同型半胱氨酸（Hcy）等炎性因子高表達，血小板活化，促進炎性反應(yīng)，損傷血管內(nèi)皮，進而通過不同的機制直接或間接促進ET-1的產(chǎn)生［21-23］。（5）短時間或長時間暴露于心理壓力下導(dǎo)致內(nèi)皮素-1/內(nèi)皮素受體A（ET-1/ETA）通路過度激活，出現(xiàn)血管氧化應(yīng)激，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，增加了血管炎性，在小鼠表現(xiàn)為內(nèi)皮源性ET-1過表達［24-25］。

表5 EH組、EH＆AS組患者BPV、ET-1、NO水平（x±s）Table 5 Levels of BPV，ET-1 and NO in EH group and EH&AS group

綜上所述，焦慮影響老年高血壓患者BPV及ET-1、NO水平的表達，并且隨著焦慮程度的加重，BPV增大（24 hSBPSD、dSBPSD、nSBPSD、nDBPSD增大），血管內(nèi)皮ET-1與NO的失衡表達更明顯，焦慮可能通過增加血壓的波動程度，即提高BPV水平，加重了血管內(nèi)皮的進一步損害，在老年高血壓患者的病情及病程進展中發(fā)揮著重要作用。本研究提示：早期識別老年高血壓患者的焦慮水平，早期進行心理干預(yù)，控制患者的血壓波動，降低BPV，有助于延緩內(nèi)皮功能的損害，改善病情進展及預(yù)后。本研究的不足之處在于所研究的樣本量有限，研究結(jié)果還需要大樣本的相關(guān)研究進一步驗證，并且本研究未對研究對象進行隨訪以明確高血壓相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率及預(yù)后，未分析高血壓、焦慮及ET-1之間的炎性介導(dǎo)作用，對其具體作用機制仍需進一步研究。

作者貢獻：王樹娟負責論文的選題、設(shè)計，數(shù)據(jù)收集、整理及分析，論文撰寫；崔建國參與論文選題、設(shè)計、修改；齊潔參與論文的選題及設(shè)計；楊陽參與論文設(shè)計及學術(shù)問題解答；楊倩倩參與論文選題、設(shè)計及統(tǒng)計學分析；張清潭對論文總體把握，指導(dǎo)論文選題、設(shè)計，并對論文誠信負責。

本文無利益沖突。