PARP抑制劑在卵巢癌治療中的研究現(xiàn)狀

黃馨禾 董丹丹 劉倩

摘要：ADP核糖聚合酶（PARP）抑制劑是目前已知對于上皮性卵巢癌（EOC）治療效果較好的藥物。高級別漿液性癌是上皮性卵巢癌中最常見的組織學(xué)亞型，由于其同源重組缺乏率（HR）較高，PARP抑制劑對其效果尤為明顯。PARP抑制劑通過破壞DNA修復(fù)，促進腫瘤細胞的死亡。已有研究表明，對于伴有BRCA1/2突變或鉑敏感性的復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌婦女，PARP抑制劑的效果十分顯著。目前已有3種PARP抑制劑（Olaparib、Niraparib和Rucaparib）現(xiàn)在被批準用于對鉑敏感和鉑敏感復(fù)發(fā)患者的維持治療。此外，PARP抑制劑也被批準用于有3種或3種以上的既往治療的伴有BRCA1/2突變的復(fù)發(fā)性EOC患者的積極治療。本文主要對EOC中PARP抑制劑的研究現(xiàn)狀進行綜述。

關(guān)鍵詞：卵巢癌;ADP核糖聚合酶;乳腺癌相關(guān)抗原;同源重組

中圖分類號：R737.31 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.21.010

文章編號：1006-1959（2019）21-0026-04

Abstract：ADP ribose polymerase （PARP） inhibitors are currently the best known agents for the treatment of epithelial ovarian cancer （EOC）. High-grade serous carcinoma is the most common histological subtype of epithelial ovarian cancer. Because of its high homologous recombination rate （HR）， PARP inhibitors are particularly effective. PARP inhibitors promote tumor cell death by disrupting DNA repair. Studies have shown that the effect of PARP inhibitors is significant for women with recurrent epithelial ovarian cancer with BRCA1/2 mutation or platinum sensitivity. Three PARP inhibitors （Olaparib， Niraparib， and Rucaparib） are currently approved for maintenance therapy in patients with platinum-sensitive and platinum-sensitive relapses. In addition， PARP inhibitors have also been approved for active treatment of patients with recurrent EOC with BRCA1/2 mutations with 3 or more prior treatments. This paper reviews the research status of PARP inhibitors in EOC.

Key words：Ovarian cancer;ADP ribose polymerase;Breast cancer-associated antigen;Homologous recombination

卵巢癌（ovarian cancer）是常見的婦科惡性腫瘤，其死亡率位于婦科腫瘤的首位[1]。上皮性卵巢癌（EOC）占卵巢惡性腫瘤的90%，生殖細胞和性索間質(zhì)腫瘤占其余腫瘤的90%[2]。EOC至少包括5種組織學(xué)亞型，其中以高級別漿液性卵巢癌（HGSOC）最為常見，占75%。子宮內(nèi)膜樣癌、透明細胞癌和黏液性癌等構(gòu)成了剩余的EOC亞型[3]。HGSOC通常出現(xiàn)臨床表現(xiàn)即為晚期，因此其復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險高。HGSOC與乳腺癌相關(guān)抗原1和2（BRCA1/2）的遺傳突變有關(guān)。超過1/5的HGSOC婦女存在BRCA1或BRCA2中遺傳突變[4-6]。盡管卵巢癌有很多亞型，但對于EOC的治療仍然相對單一，主要為腫瘤細胞減滅術(shù)和鉑基化療。在過去的幾十年中，人們對于晚期EOC的治療進行了許多嘗試，如強化治療[7]、給藥時間[8]和給藥途徑的調(diào)整[9]以及加入如抗血管生長素等新藥物[10，11]，但作用甚微。聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制劑治療EOC，目前已獲得世界上多個機構(gòu)的批準，這給卵巢癌的治療帶來了新的希望[12]。本文主要對PARP抑制劑在EOC治療中的研究進展進行綜述。

1 PARP抑制劑治療卵巢癌的作用機制

1.1 PARP的功能 ?細胞需保證基因組的完整性才得以存活。DNA損傷修復(fù)有5個關(guān)鍵機制，即堿基切除修復(fù)（BER）、核苷酸切除修復(fù)（NER）、錯配修復(fù)（MMR）、同源重組（HR）和非同源端接（NHEJ）。單鏈缺陷（互補鏈完整）通過BER、NER和MMR進行修復(fù)[13]。雙鏈斷裂（DSB）是最具威脅性的DNA損傷形式，會損害兩條DNA鏈，主要通過HR進行修復(fù)。同源重組以同源染色單體作為修復(fù)模板進行高精度修復(fù)。雙鏈斷裂也可以通過NHEJ進行修復(fù)，其不需要同源染色單體作為修復(fù)模板，但錯誤率較高[14]。

PARP1和PARP2酶作為PARP超家族成員，其支持單鏈斷裂（SSB）和雙鏈斷裂（DSB）DNA修復(fù)，在維持基因組完整性方面起著關(guān)鍵作用。PARP1和PARP2都參與BER;同時，PARP1也有參與HR。PARP1通過激活HR通路的關(guān)鍵參與者-DNA損傷激酶共濟失調(diào)毛細血管擴張突變（ATM）蛋白，同時滅活關(guān)鍵的DNA依賴性蛋白激酶來下調(diào)NHEJ。因此，抑制PARP功能會破壞多個關(guān)鍵點的DNA修復(fù)。

1.2 PARP抑制劑的理論基礎(chǔ) ?PARP抑制劑與PARP受點結(jié)合，破壞SSB修復(fù)，導(dǎo)致DNA復(fù)制叉崩潰，從而導(dǎo)致DNA DSB。而在單鏈DNA斷裂的位置捕獲PARP酶復(fù)合物，也導(dǎo)致DSB[15]。最后，PARP抑制劑間接刺激NHEJ所需的DNA依賴性蛋白激酶底物的磷酸化，促進此種易出錯的修復(fù)途徑發(fā) ?生[16]。正常細胞可以通過利用其功能性HR來逃避由PARP抑制引起的損傷，而HR缺乏（HRD）的細胞則由于DNA DSB的積累，最終導(dǎo)致基因組突變和細胞死亡。因此，PARP抑制劑對含有HRD的細胞尤為有效。

PARP抑制劑利用HRD的能力被稱為“合成致死”。PARP抑制劑部分抑制PARP酶不會造成細胞死亡。同樣，細胞中單獨存在HRD時也不會發(fā)生死亡。然而，當兩種機制同時出現(xiàn)時，細胞的生存則受到威脅[12]。在EOC中，特別是在HGSOC亞型中，腫瘤細胞HRD率較高，接近50%[11]。腫瘤抑制基因BRCA1和BRCA2的產(chǎn)物是參與HR的關(guān)鍵蛋白。在1/4的HGSOC存在BRCA1/2基因的種系突變，而另有5%～8% HGSOC存在體細胞BRCA1/2突變。BRCA1是DNA結(jié)合復(fù)合體的一個關(guān)鍵組成部分，它參與基因組的監(jiān)測和糾正DSB。BRCA2與RAD51形成復(fù)合物，使其能夠直接與DSB結(jié)合[17]。

此外，通過ATR/CHK1檢查點激酶途徑，BRCA1/2蛋白結(jié)合到停滯的復(fù)制叉上，抑制核酸酶活性，保護復(fù)制叉不被降解，從而使DNA修復(fù)[18]。因此，HRD會導(dǎo)致DSB修復(fù)失敗和復(fù)制分叉退化，HRD的頻繁發(fā)生使EOC成為治療PARP抑制劑的合適藥物。

2 PARP抑制劑的研究現(xiàn)狀

2.1 PARP抑制劑療效的預(yù)測因子 ?BRCA1/2突變和鉑敏感性是PARP抑制劑療效的預(yù)測因子。Gelmon KA等[19]證實了BRCA1/2突變狀態(tài)和鉑敏感性的預(yù)測價值，在64例EOC患者中，17例為種系BRCA1/2突變攜帶者。BRCA1/2突變攜帶者的客觀應(yīng)答率（ORR）為41%，野生型BRCA1/2突變攜帶者的ORR為24%。經(jīng)分析，鉑敏感患者的ORR較高（BRCA1/2陽性60%，BRCA1/2陰性50%），鉑耐藥患者的ORR較低（BRCA1/2陽性33%，BRCA1/2陰性4%）。BRCA1/2突變和鉑敏感性EOC成為未來臨床發(fā)展的重要焦點。除外BRCA1/2突變狀態(tài)的影響，PARP抑制劑對鉑類敏感的化療患者也有效果。Gelmon KA等[19]的研究還證明了Olaparib對鉑類化療敏感的EOC女性有效。除了對鉑類化療敏感外，目前研究者正在尋找指導(dǎo)PARP抑制劑治療的預(yù)測性生物標記物。HRD是導(dǎo)致PARP抑制劑誘導(dǎo)的合成致死的關(guān)鍵，因此識別HRD是標志物的重點。

HRD使EOC進行堿基取代和結(jié)構(gòu)染色體重排，這一特異性標記可通過基因組分析方法進行鑒定。在Den Brok WD等[20]的試驗中，使用Mychoice-HRD分析法評估HRD狀態(tài)。該分析測量了與HRD相關(guān)的幾個結(jié)構(gòu)基因組變化，結(jié)果顯示在HRD陽性組中，Niraparib維持治療的預(yù)后更好。Coleman RL等[21]使用基因組LOH作為HRD的替代物，由基礎(chǔ)藥物T5 NGS測定評估。盡管通過LOH可預(yù)測治療效果，但LOH和BRCA分析無法完全解釋ITT人群中觀察到的PFS，雖然部分患者的這些生物標記物呈陰性，但其仍從治療中獲益。因此，現(xiàn)有的基因組HRD分析不夠敏感，無法識別所有適宜應(yīng)用PARP抑制劑的患者。目前，BRCA1/2狀態(tài)是預(yù)測PARP抑制劑治療效果的唯一分子生物標志物。

2.2 BRCA1/2突變維持PARP治療應(yīng)答 ?既往對鉑敏感的復(fù)發(fā)EOC患者的治療標準是再次使用鉑類化療。對化療有效的患者將繼續(xù)觀察至下一次疾病復(fù)發(fā)。在此觀察等待期即可進行PARP抑制劑的“維持治療”。在觀察期使用PARP抑制劑，以降低EOC的復(fù)發(fā)率。目前已經(jīng)進行了許多關(guān)于PARP抑制劑維持治療的試驗，而治療標準也隨之改變。

Ledermann J等[22]進行了一項隨機、雙盲、多中心的2期研究，首次探討了使用PARP抑制劑維持治療的概念。265例鉑敏感的復(fù)發(fā)HGSOC患者隨機1∶1口服Olaparib膠囊400 mg bid或安慰劑。Olaparib組的主要無進展生存區(qū)間（PFS）為8.4個月，安慰劑組為4.8個月。BRCA1/2突變狀態(tài)的測定表明Olaparib對突變攜帶者的影響最大。根據(jù)Ledermann J等[22]的研究結(jié)果，歐洲藥物管理局（EMA）首次批準Olaparib可用于在有生殖系或體細胞BRCA1/2突變的復(fù)發(fā)性、鉑敏感和鉑反應(yīng)的HGSOC患者的維持治療。

隨著BRCA1/2突變的預(yù)測價值的確立，相關(guān)Ⅲ期實驗也相繼展開。Mirza MR等[23]研究設(shè)計與Ledermann J等[22]的相同，但患者入選條件限制為BRCA1/2突變攜帶者（種系或體細胞）。同時，Olaparib的用量變?yōu)?00mg bid。結(jié)果顯示，Olaparib組的PFS顯著改善，Olaparib組為19.1個月，安慰劑組為5.5個月。另外兩個使用其他PARP抑制劑的Ⅲ期維護試驗[23]，即ENGOT-OV16/NOVA試驗和ARIEL3試驗，也報告了類似的結(jié)果。

目前，Olaparib、Niraparib和Rucaparib均已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的批準，可用于鉑類化療完全或部分緩解后復(fù)發(fā)性鉑敏感EOC患者的維持治療。

2.3 PARP抑制劑的積極治療 ?除了維持治療外，也有一些關(guān)于PARP抑制劑用于復(fù)發(fā)性EOC的積極治療的報道。Kaufman B等[24]進行了的Olaparib的第2階段、多中心、非隨機試驗，共有298例EOC患者參與了研究，其中193例為鉑類化療無效的復(fù)發(fā)EOC。這些EOC患者有多次的既往治療史，平均每人經(jīng)歷過4.3次既往系統(tǒng)治療。EOC組腫瘤應(yīng)答率的主要終點為31.1%。盡管該實驗沒有標準化療對照組，但在這一人群中，有效率高于標準化療的預(yù)期值。根據(jù)研究結(jié)果，F(xiàn)DA已經(jīng)批準Olaparib對復(fù)發(fā)性EOC和種系BRCA1/2突變（不考慮鉑敏感性狀態(tài)）的患者進行三線治療。

Rucaparib作為復(fù)發(fā)性鉑敏感性疾病的積極治療也進行了評估。Swisher EM等[25]進行了一項Rucaparib的非隨機、多中心研究，實驗共分為BRCA1/2突變（包括種系和體細胞突變）、BRCA1/2高雜合度野生型和BRCA1/2低雜合度野生型三個組，結(jié)果表明BRCA1/2突變組終點PFS最長，為12.8個月。其次為BRCA1/2高雜合度野生型組，最后為BRCA1/2低雜合度野生型組。根據(jù)Swisher EM等[25]的研究結(jié)果，美國FDA批準Rucaparib用于存在兩種或兩種以上既往治療的具有BRCA1/2突變的復(fù)發(fā)性EOC患者。

目前，正在探索PARP抑制劑與鉑類化療的直接比較，以及與抗血管生成藥物和免疫檢查點抑制劑的新組合，所有這些都有潛力塑造未來的試驗和治療標準。

3 PARP抑制劑的毒性作用

目前，已有3種PARP抑制劑，即Olaparib、Niraparib和Rucaparib被批準用于EOC。它們有許多共同的副作用，但各自也有其獨特和較罕見的毒性。在大多數(shù)情況下，PARP抑制劑是安全的。經(jīng)驗性使用PARP抑制劑，可以很好的控制該類藥物副作用。

3.1 PARP抑制劑共同毒性 ?Mirza MR等[23]的研究對Olaparib、Niraparib和Rucaparib的安全性進行了評估。幾乎所有的試驗都有患者都經(jīng)歷過PARP抑制劑治療的毒副作用，但在大多數(shù)情況下，毒副作用的發(fā)生率很低。

惡心是常見的副作用，約3/4接受Olaparib、Niraparib和Rucaparib的患者都出現(xiàn)了該癥狀。較常見的還有疲勞，通常會影響2/3的患者，有報道顯示骨髓抑制伴3/4級貧血的比例高達22%～38%，3/4級中性粒細胞減少比例高達9%～20%。Olaparib和Rucaparib患者的3/4級血小板減少率較低（<5%），而Niraparib患者的3/4級血小板減少率較高，在Engot-OV16/Nova研究中有1/3的患者經(jīng)歷了3/4級血小板減少。為了避免Niraparib的血液系統(tǒng)毒性，基線體重低于77 kg和/或基線血小板低于150000 μl的患者的起始劑量應(yīng)降低至200 mg bid[26]。由于PARP抑制劑治療的毒性反應(yīng)，因此患者可能需要中斷劑量和減少劑量，中止率在5%～15% [27-33]，在臨床實踐中，隨著毒性管理經(jīng)驗的增加，停藥率可能會更低。

3.2 PARP抑制劑的特異毒性 ?盡管患者對PARP抑制劑的總體耐受性良好，但這些藥物具有幾種獨特且值得注意的毒性。Niraparib存在循環(huán)系統(tǒng)副作用，主要副反應(yīng)的是高血壓和心悸[20]。因此建議原發(fā)性高血壓患者定期測量血壓，并將血壓升高的情況告知其主治醫(yī)師[26]。Rucaparib可引起轉(zhuǎn)氨酶短暫性升高。此外，15%～33%的Rucaparib患者出現(xiàn)了肌酐的升高;這些患者通常為升高程度較低并且呈自限性，隨著時間的推移恢復(fù)正常[34，35]。急性髓系白血?。ˋML）、慢性髓系單核細胞白血?。–ML）和骨髓增生異常綜合征（MDS）都是罕見但致命的副作用。雖然非常罕見，但所有患者都必須告知服用PARP抑制劑的致命風(fēng)險。

大多數(shù)與PARP抑制劑相關(guān)的毒性可以通過劑量調(diào)整和支持性治療得到很好的控制。認識到獨特和罕見的毒性是很重要的，這樣充分監(jiān)測患者病情變化。此外，考慮到3種經(jīng)批準的PARP抑制劑對AML和MDS的風(fēng)險較低但致命，因此需要對患者進行長期監(jiān)測。

4總結(jié)

將PARP抑制劑引入EOC婦女的臨床治療中可能是自鉑類化療以來最大的進步。BRCA1/2突變狀態(tài)是治療效果、鉑敏感性和鉑反應(yīng)性的關(guān)鍵預(yù)測因子。目前，罕見其他具有足夠敏感性的預(yù)測性生物標志物。同時，PARP抑制劑具有良好的耐受性，常見的惡心、疲勞和骨髓抑制毒性通過劑量調(diào)整和支持療法得到很好的控制。目前所有經(jīng)批準的PARP抑制劑具有關(guān)于AML/MDS/CML的高致死毒性的報道，但發(fā)生量較少，且許多3期試驗正在評估各種環(huán)境（維持和積極治療）、患者組（BRCA1/2突變和野生型）和鉑狀態(tài)（敏感、耐藥和難治性）中的PARP抑制劑的治療效果。此外，還研究了PARP抑制劑與化療、免疫治療和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用，以獲得更好的治療效果。隨著研究不斷深入，PARP抑制劑的臨床應(yīng)用與管理也將更加完善，這為改善EOC患者的預(yù)后提供了新的希望。

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