我國慢性丙型肝炎患者抗病毒治療現(xiàn)狀及藥物選擇策略分析

盧捷 陳立暢 周惠娟 謝青 林蘭意

2011年，全球首個針對HCV的直接抗病毒藥物(direct-acting antiviral agents, DAA) Telaprevir和Boceprevir經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市。此后，DAA藥物迅速發(fā)展，大多數(shù)慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C, CHC)患者實現(xiàn)了安全治愈，全球范圍內(nèi)迎來了無干擾素全口服時代。2017年，中國大陸DAA藥物陸續(xù)獲批上市，包括達(dá)卡他韋(Daclatasvir，DCV，百立澤)和阿舒瑞韋(Asunaprevir，ASN，速維普)；索磷布韋(Sofosbuvir，SOF，索華迪)，索磷布韋/維帕他韋(Sofosbuvir/Velpasvir，SOF/VEL，丙通沙)和索磷布韋/來迪派韋(Sofosbuvir/Ledipasvir，SOF/LDV，夏帆寧)；3D方案即奧比他韋/帕立瑞韋/利托那韋(Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir，OBV/PTV/r，維建樂)聯(lián)合達(dá)塞布韋(Dasabuvir，DSV，易奇瑞)；格卡瑞韋/哌侖他韋(Glecaprevir/Pibrentasvir，GLE/PIB，艾諾全)；艾爾巴韋/格拉瑞韋(Grazoprevir/Elbasvir，GZR/EBR，擇必達(dá))；達(dá)諾瑞韋(Danoprevir，DPV，戈諾衛(wèi))。迄今除吉利德公司的三聯(lián)方案即索磷布韋/維帕他韋/伏西瑞韋(sofosbuvir/velpatasvir/voxilprevir，SOF/VEL/VOX)以外，中國大陸在DAA治療藥物的選擇方面已和國際接軌。

臨床實踐中，CHC患者抗病毒治療方案的選擇需考慮宿主因素與病毒因素。前者指患者肝臟疾病狀態(tài)、是否合并其他病毒感染以及合并用藥等，后者指HCV基因型(genotype, GT)、HCV基線耐藥特征等。此外，既往PR或DAA治療失敗史也是重要的參考指標(biāo)。本研究通過分析不同藥物在療效、安全性及價格上的差異，為CHC患者抗病毒藥物選擇提供依據(jù)。

資料與方法

一、一般資料

選取2017年7月至2019年3月于上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院感染科就診、且在2019年4～5月接受電話隨訪的CHC患者165例，其中男性82例，女性83例，年齡為18～78歲，平均(50.9±1.1)歲。CHC診斷依據(jù)《丙型肝炎防治指南(2015更新版)》[1]。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②無肝硬化及其他合并癥者；③無合并器官功能不全者(心、腎、腦)；④自愿參加本次調(diào)查者。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他肝臟疾病(其他病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病、肝豆?fàn)詈俗冃缘?，合并腫瘤，合并HIV感染等。

二、數(shù)據(jù)采集

收集患者治療前后的臨床資料和實驗室檢查數(shù)據(jù)，包括年齡、性別、病史和病毒基因型等。

三、調(diào)查項目

電話詢問患者是否接受抗病毒治療，抗病毒治療選擇的原因、治療方案及療效追蹤。分析藥物的療效、安全性和價格對患者選擇的影響。

結(jié) 果

一、 不同基因型患者基線臨床特征

入組患者均在治療前完成了HCV基因型的檢測，不同基因型患者基線特征分布見表1。

表1 165例不同基因型患者的基線臨床特征

二、患者抗病毒治療情況

165例CHC患者中，未抗病毒治療者25例，基于PR(包括PR及PR聯(lián)合DPV)方案治療者8例，基因型特異性方案(DCV聯(lián)合ASN、SOF/LDV、3D、GZR/EBR)治療者44例，泛基因型方案(SOF聯(lián)合RBV、SOF聯(lián)合DCV、SOF/VEL)治療者85例。臨床試驗DAA藥物治療者3例。不同基因型患者抗病毒治療情況見表2。

本研究中大多數(shù)抗病毒治療的CHC患者選擇了DAA方案，包括了幾乎所有當(dāng)時上市的DAA藥物(艾諾全因上市最晚未能應(yīng)用)，其中泛基因型方案中的SOF/VEL是各基因型患者最常選擇的方案，占所有患者的40%，占GT 1型的32%(36/113)，在GT 2、3、6型中分別占57%(8/14)、48%(11/23)和60%(9/15)。其余抗病毒治療方案的選擇與HCV基因型密切相關(guān)。在111例GT 1b型患者中，接受GT 1b特異性DAA方案的患者共44例，接受除SOF/VEL以外的泛基因型DAA方案者共8例。

表2 各基因型患者抗病毒治療方案的分布(例)

注：GT為基因型；PR為聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林；DAA為直接抗病毒藥物； PRD為PR聯(lián)合戈諾衛(wèi)； D/A為達(dá)卡他韋聯(lián)合阿舒瑞韋；3D為奧比他韋/帕立瑞韋/利托那韋；G/E為艾爾巴韋/格拉瑞韋；S/L為索磷布韋/雷迪帕韋；S/R為索磷布韋聯(lián)合利巴韋林；S/D為達(dá)卡他韋聯(lián)合索磷布韋；S/V為索磷布韋/維帕他韋

表3 不同抗病毒治療方案的比較

注：GT為基因型；A：所有價格均為原研藥價格；B：基于不同地區(qū)的醫(yī)保體系政策不同，將48周PR治療的平均費用計為10 000元

三、不同抗病毒治療方案的比較

目前國內(nèi)可采購以及本研究過程中可供患者選擇的所有抗病毒治療方案及其費用、療效和適用人群的對比見表3。

討 論

近年來的抗病毒治療CHC指南更新較快，得益于不斷推陳出新的藥物、臨床試驗及真實世界研究數(shù)據(jù)的支持。目前全口服DAA藥物種類繁多且選擇復(fù)雜。為探究影響患者選擇藥物的因素，以2018版EASL指南[15]為臨床用藥指導(dǎo)依據(jù)，結(jié)合中國大陸地區(qū)的市場零售價，以PR方案為對照，從療效、安全性和價格三個方面對PR聯(lián)合DPV、DCV聯(lián)合ASN、3D、GZR/EBR、SOF/LDV、SOF聯(lián)合DCV、SOF/VEL等7個抗病毒治療方案進(jìn)行比較(部分方案因已不作為一線治療，故不列入討論范圍)。按藥物特性及適應(yīng)證，將上述方案分成3類：第1類是以PR為基礎(chǔ)的方案，包括PR和PR聯(lián)合DPV，價格分別為10 000和22 500元；第2類為基因型特異性的DCV聯(lián)合ASN 、GZR/EBR和3D方案，價格33 078～43 000元不等；第3類為泛基因型的SOF聯(lián)合DCV(除GT 1a型經(jīng)治患者)和SOF/VEL及GLE/PIB方案，適用于幾乎所有基因型患者，價格在68 800元以上。

本研究根據(jù)電話隨訪結(jié)果，發(fā)現(xiàn)未開始治療的原因主要是經(jīng)濟方面，此部分患者大多表示希望等待DAA方案進(jìn)入醫(yī)保后再考慮開始治療，其次為存在合并癥而未行抗病毒治療。盡管目前PR治療已納入醫(yī)保，價格較低，但近80%的患者明確表示因顧慮潛在的不良反應(yīng)及操作不方便等原因而不考慮PR方案。PR聯(lián)合DPV也可大大縮短療程，提高SVR率，且價格上也比全口服DAA略有優(yōu)勢，但只有極少部分患者選擇以PR為基礎(chǔ)的方案。至于PR聯(lián)合SOF，因既非一線治療又無價格優(yōu)勢，本研究中無一例選擇。

在2018年的WHO指南[16]中，已經(jīng)推薦使用泛基因型DAA方案治療CHC。其中SOF/VEL是國際各大指南如美國肝病學(xué)會指南[17]、EASL指南[15]和WHO指南[16]一線推薦用藥。本研究結(jié)果亦顯示大多數(shù)抗病毒治療的患者選擇了泛基因型DAA方案。本研究將所有接受全口服DAA治療的患者按HCV基因型分為GT 1b與非GT 1b型，非GT1b型中有56%、GT 1b型中有32%選擇了SOF/VEL?？梢姛o論是GT 1b型還是非GT 1b型患者，選擇泛基因型方案中的SOF/VEL的比例明顯高于其他泛基因型方案。雖然目前SOF/VEL價格居高不下，但對該方案的高效和安全性的信任是患者選擇的主要原因。

此外，價格是影響患者選擇DAA種類的另一個重要因素。在111例GT 1b型患者中，基因型特異性DAA治療占40%，選擇SOF/VEL以外的泛基因型DAA的僅占7%，主要原因是在相似療效和安全性前提下，基因型特異性方案相比泛基因型方案略顯價格優(yōu)勢，其中尤以GZR/EBR和3D方案作為較優(yōu)選擇。選擇DCV聯(lián)合ASN方案需注意治療前檢測HCV NS5A耐藥相關(guān)突變(resistance-associated substitu-tions, RAS)，但目前尚無商品化RAS檢測試劑盒，限制了其臨床應(yīng)用。

將來隨著其他泛基因型DAA新藥的上市，治療的選擇可能更加多元化。尤其涉及特殊人群，比如合并嚴(yán)重腎功能損傷的患者、失代償期肝硬化患者、合并HIV感染者、未成年人及藥物-藥物相互作用等特殊人群，則更需要個體化制定治療方案。

由于本研究僅選取不足200例非特殊人群CHC患者，可能無法反映全國的實際情況，亟待建立大型的數(shù)據(jù)庫、隊列研究，以便準(zhǔn)確了解慢性丙型肝炎的感染及診治情況。期望降低泛基因型DAA方案的藥物價格并納入醫(yī)保，惠及更多CHC患者，實現(xiàn)2030年消除病毒性肝炎的目標(biāo)。