骶神經(jīng)電刺激治療膀胱過度活動(dòng)癥的多中心研究

劉曉東，孟令峰，張 威，杜廣輝，凌 青，張小東，張 鵬，衛(wèi)中慶，沈百欣，廖利民，陳國慶，沈 宏，羅德毅，徐智慧，呂堅(jiān)偉，李佳怡，種 鐵，陳 琦，文 偉0，張耀光

(1.北京醫(yī)院泌尿外科，國家老年醫(yī)學(xué)中心，北京 100730；2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院泌尿外科，湖北武漢 430022；3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院泌尿外科，北京 100020；4.南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院泌尿外科，江蘇南京 210010；5.北京博愛醫(yī)院泌尿外科，中國康復(fù)研究中心 北京100020；6.四川大學(xué)華西醫(yī)院泌尿外科，四川成都 610044；7.浙江省人民醫(yī)院泌尿外科，浙江杭州 310014；8.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院泌尿外科，上海 200127；9.西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安 710004；10.上海市第一人民醫(yī)院泌尿外科，上海 200080)

國際尿控協(xié)會(huì)將膀胱過度活動(dòng)癥(overactive bladder syndrome,OAB)定義為尿急尿頻為主要表現(xiàn)的癥狀群，常常伴尿頻和夜尿，伴或不伴有急迫性尿失禁，同時(shí)無尿路感染及其他病理表現(xiàn)。當(dāng)前的研究表明，骶神經(jīng)調(diào)節(jié)(sacral neuro modulation，SNM)是對傳統(tǒng)治療效果不佳的頑固性下尿路功能障礙的有效治療手段[1-2]。在中國，成年人OAB的患病率約為4.7%～6.0%，40歲以上人群為19.9%[3]。自1963年CALDWELL首次對泌尿系癥狀采用電刺激治療以來，電刺激療法發(fā)展已過半個(gè)世紀(jì)。為提高中國骶神經(jīng)調(diào)節(jié)的應(yīng)用水平，多位專家于2014年發(fā)布了《骶神經(jīng)調(diào)節(jié)術(shù)臨床應(yīng)用專家共識》[4]，指南認(rèn)為SNM可應(yīng)用于多種難治性下尿路功能障礙：①難治性急迫性尿失禁、頑固性尿頻-尿急綜合征，也稱難治性O(shè)AB；②特發(fā)性尿潴留；③排便功能障礙，如大便失禁。本研究首次收集了全國多個(gè)醫(yī)學(xué)中心自2012年1月至2016年12月收治的共43例行SNM治療的OAB患者的臨床資料，并對其行回顧性分析，同時(shí)將其有效性及安全性報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料入組患者共43人，男性15人，女性28人；年齡27～89歲，平均年齡55歲?；颊咴诩膊〈_診為OAB后接受了2項(xiàng)以上保守治療(如：物理療法、藥物治療、膀胱灌注治療等)，且療效不佳或無效?；颊咝g(shù)前病程6個(gè)月～40年，平均55.4個(gè)月?；颊吲懦龢?biāo)準(zhǔn)如下：①妊娠或分娩；②泌尿系感染；③器質(zhì)性膀胱出口梗阻如：前列腺增生、泌尿系腫瘤和尿道狹窄；④低順應(yīng)性膀胱(<10 mL/cmH2O)。

1.2 手術(shù)方法本研究中43例患者均應(yīng)用InterStim骶神經(jīng)電刺激器(美國美敦力公司)行SNM治療，治療過程分為2個(gè)階段，第一階段為骶神經(jīng)調(diào)節(jié)體外體驗(yàn)治療(Ⅰ期)，第二階段為骶神經(jīng)刺激器永久植入(Ⅱ期)。體外體驗(yàn)治療階段是讓臨床醫(yī)生及患者了解裝置對于患者的臨床效果，如患者的各項(xiàng)臨床指標(biāo)改善超過50%，或患者滿意，就可行骶神經(jīng)刺激器永久植入手術(shù)。體外體驗(yàn)治療階段：術(shù)前定位S3及L3神經(jīng)孔，予以標(biāo)記。局麻下進(jìn)針后連接臨時(shí)刺激器，測試穿刺部位是否正確。測試無誤后，埋入自固定電極。后根據(jù)患者體驗(yàn)期癥狀改善程度及患者本身意愿，決定是否進(jìn)行永久植入階段。術(shù)后使用抗生素預(yù)防感染。永久植入階段：局麻下找出延長線，將電極線與永久刺激器連接，并將線放置于刺激器之下，調(diào)試?yán)硐雲(yún)?shù)后，固定刺激器。

1.3 患者評估患者的療效評估分2個(gè)階段，體外體驗(yàn)治療階段和刺激器永久植入階段。期間記錄患者Ⅰ期和Ⅱ期術(shù)后的數(shù)據(jù)。觀察指標(biāo)分為①主要觀察指標(biāo)：平均尿急程度、日均排尿次數(shù)(24 h)、日均夜尿次數(shù)、生活質(zhì)量評分(Quality of Life,QoL)；②次要觀察指標(biāo)：術(shù)前最大次尿量，日均次尿量，日均排尿總量。此研究還通過記錄患者術(shù)中的反應(yīng)位點(diǎn)數(shù)，最低反應(yīng)電壓來判斷手術(shù)中的操作與患者預(yù)后的關(guān)系，從而為手術(shù)提供了新的思路。隨訪時(shí)間節(jié)點(diǎn)分別在患者術(shù)前、Ⅰ期術(shù)后及Ⅱ期術(shù)后。隨訪方法為電話聯(lián)系及問卷調(diào)查。

2 結(jié) 果

2.1 患者總體治療情況43例接受SNM治療，體外體驗(yàn)刺激的時(shí)間為5～90 d，平均體驗(yàn)時(shí)間為20 d。34例體驗(yàn)后選擇接受Ⅱ期手術(shù)。余9例因體驗(yàn)治療后癥狀改善不佳(改善率<50%)或主觀評分較低拒絕行Ⅱ期手術(shù)，后于局麻下拔出電極；Ⅰ期至Ⅱ期的轉(zhuǎn)化率為79.1%(34/43)。本文將單獨(dú)列出9例患者(治療失敗組)與34例患者(治療成功組)的臨床數(shù)據(jù)，并對比其術(shù)前、Ⅰ期術(shù)后及Ⅱ期術(shù)后的隨訪數(shù)據(jù)，評價(jià)各癥狀及評分的改善程度，同時(shí)對Ⅱ期轉(zhuǎn)化失敗的可能原因進(jìn)行分析。

2.2 治療失敗組患者療效患者年齡區(qū)間為34～89歲，平均年齡58歲。①術(shù)中因素對比：治療失敗組術(shù)中反應(yīng)位點(diǎn)數(shù)為2.75±0.71，總體患者反應(yīng)位點(diǎn)數(shù)為3.41±0.76(P=0.031)；術(shù)中最低起效電壓為(1.93±0.46)V，總體患者最低起效電壓為(1.27±0.62)V，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.011)。②主要觀察指標(biāo)對比：手術(shù)前后的平均尿急程度分別為(3.57±1.13)分和(3.29±1.11)分；手術(shù)前后日均排尿次數(shù)(24 h)為(19.95±6.30)次和(16.01±6.50)次；手術(shù)前后日均夜尿次數(shù)為(5.64±2.06)次和(4.08±1.63)次；手術(shù)前后QoL評分分別為(5.20±0.84)分和(4.00±0.71)分，雖然主要觀察指標(biāo)術(shù)后較術(shù)前有所改善，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05，圖1)。③次要觀察指標(biāo)對比：手術(shù)前后最大次尿量分別為(108.00±31.15) mL和(138.00±71.55)mL，手術(shù)前后日均次尿量為(90.98±69.91)mL和(141.14±99.08)mL，手術(shù)前后日均排尿總量為(1 340.00±439.32)mL和(1 440.00±472.23)mL；次要觀察指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

圖1 治療失敗組患者手術(shù)前后排尿次數(shù)比較

2.3 治療成功組患者療效Ⅰ期植入后，治療成功組的34例患者主要觀察指標(biāo)及次要觀察指標(biāo)均改善(表1，圖2)，其中19例患者的平均尿急程度改善程度>50%，7例患者的改善率大于75%；12例患者的日均排尿次數(shù)改善率>50%，17例患者的夜尿次數(shù)改善程度≥50%，其余患者都呈正向改變；在主要觀察指標(biāo)中，除QoL評分外(P=0.37)，其余3項(xiàng)評價(jià)指標(biāo)P均<0.001。治療成功組患者的癥狀在Ⅰ期術(shù)后改善較大。通過對比Ⅰ期和Ⅱ期植入后的數(shù)據(jù)提示骶神經(jīng)電刺激療效可靠，生活質(zhì)量評分有進(jìn)一步改善趨勢，主客觀療效滿意。

圖2 治療成功組患者手術(shù)前后排尿頻次和排尿量比較

表1 治療成功組患者尿急程度和生活質(zhì)量評分比較分)

2.4 不良反應(yīng)事件不良反應(yīng)事件2例，均為輕度，發(fā)生率為5.9%(2/34)；癥狀反復(fù)2例，其中1例行尿流改道術(shù)；斷路1例，通過程控避開故障電路，仍能維持療效；嗜睡1例。

3 討 論

骶神經(jīng)治療泌尿系疾病的研究已有數(shù)十年，但該治療方式的具體作用機(jī)制很復(fù)雜，當(dāng)前還未能清楚認(rèn)識其機(jī)理。雖然具體治療機(jī)制未明，但數(shù)項(xiàng)多中心，大樣本研究均表明SNM治療OAB的療效確切且持久[5]。OAB的發(fā)病原因主要有以下4大方面：①逼尿肌自主收縮；②感覺傳入纖維的激活；③中樞系統(tǒng)的激活傳導(dǎo)增加；④中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制反應(yīng)減少[6]。

本次研究中，治療失敗組患者的主要癥狀改善不佳，只有1人排尿次數(shù)改善率和夜尿次數(shù)改善率超過50%。癥狀改善不足結(jié)合手術(shù)本身對患者造成的不適，導(dǎo)致患者術(shù)后生活質(zhì)量評分低于術(shù)前。治療成功組患者的主要癥狀均有顯著改善，平均尿急程度變化最明顯，19例患者的改善率>50%，7例患者的改善率>75%。因?yàn)?例患者在術(shù)前無明顯尿急癥狀，所以臨床實(shí)際中的尿急評分改善率可能更高。在日均排尿次數(shù)分析中發(fā)現(xiàn)，排尿次數(shù)改善率>50%的患者中，平均每日排尿次數(shù)為38 次/d，最高的排尿次數(shù)為90 次/d，最低的排尿次數(shù)為22 次/d；而改善程度不及50%，但呈正向改變的患者中，排尿次數(shù)最高為30 次/d，最低為12 次/d，平均每日排尿次數(shù)為20 次/d。值得關(guān)注的是，OAB患者中有1例患者的日均排尿次數(shù)術(shù)后出現(xiàn)逆向改變，該患者術(shù)前日均排尿次數(shù)為13次，術(shù)后上升至14次；2例術(shù)前日均排尿次數(shù)分別為60次和90次的患者，I期術(shù)后均降至20 次/d。由此產(chǎn)生疑問，SNM對OAB患者的療效是否與患者術(shù)前癥狀嚴(yán)重程度相關(guān)，SNM治療輕中度OAB的療效如何？STEVEN等[7]對輕中度患者展開的一項(xiàng)研究顯示，147例患者采用與本臨床研究相同型號的骶神經(jīng)電刺激器，其中61%的患者治療成功(治療成功定義為癥狀改善率>50%)，結(jié)合該研究，我們可以認(rèn)為SNM治療對癥狀嚴(yán)重程度不同的患者均有良好的療效。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)治療失敗組患者的術(shù)中反應(yīng)位點(diǎn)數(shù)及術(shù)中最低起效電壓與總體患者比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示術(shù)中因素或許與患者手術(shù)療效有關(guān)，術(shù)中反應(yīng)位點(diǎn)數(shù)少或最低起效電壓高可能提示患者術(shù)后療效不佳。但是，JAIRAM等[8]的一項(xiàng)研究的觀點(diǎn)相反，其用邏輯回歸曲線表明電極的位置(深度、角度、傾斜度)以及響應(yīng)的電極位點(diǎn)數(shù)與骶神經(jīng)電刺激的治療預(yù)后并不相關(guān)，研究中同時(shí)比較了膀胱過度活動(dòng)癥以及非梗阻性尿潴留，電極位置與兩者均不相關(guān)；對于患有非梗阻性尿潴留的患者，只有性別和年齡似乎與預(yù)后相關(guān)，年輕的患者更易達(dá)到較好的療效。穿刺針的傾斜角度大時(shí)可以獲得更多的激活位點(diǎn)數(shù)。本研究與JAIRAM等的結(jié)論相反的原因可能是樣本量太小，不足以證實(shí)這個(gè)結(jié)論，后續(xù)研究可以通過擴(kuò)大樣本量來明確。

2011年美國一項(xiàng)基于2 877例受訪者的流行病學(xué)調(diào)查顯示，年齡≥65歲的男性O(shè)AB患病率為40.4%，女性為46.9%[3]。歐洲的研究顯示年齡在18歲以上的人群患病率為11.8%，發(fā)病率與性別相關(guān)性不強(qiáng)，但儲(chǔ)尿期癥狀在女性中更為常見。老年群體患病率較高，并且對正常生活造成嚴(yán)重影響，6.1%的中重度患者(144/2 354)接受了手術(shù)治療[9]。因此，按照人口比例預(yù)估，美國約有2 000萬人接受了OAB的相關(guān)手術(shù)。根據(jù)2010年國內(nèi)首次大規(guī)模OAB流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果，目前我國18歲以上人群OAB總體患病率為6%，50歲以上OAB女性患病率為14.8%，男性患病率為16.1%。SNM手術(shù)療效較好，安全性較高，最常見的不良反應(yīng)事件為手術(shù)植入?yún)^(qū)的不適，其次有共存的尿道感染風(fēng)險(xiǎn)的可能[10]。SNM手術(shù)因其有創(chuàng)性、花費(fèi)高等多種原因，在我國仍未普及。

本次研究屬于全國骶神經(jīng)調(diào)控多中心、回顧性、橫斷面臨床隊(duì)列研究中的一項(xiàng)子研究，這是我國首次對自基線至末次隨訪時(shí)的SNM治療OAB患者有效性及安全性的一項(xiàng)大型研究，該研究的Ⅰ期至Ⅱ期的轉(zhuǎn)化率達(dá)到79.1%，與國際同期OAB患者骶神經(jīng)Ⅱ期轉(zhuǎn)化率相當(dāng)[11]，且不良反應(yīng)發(fā)生率低，這充分說明SNM治療OAB的療效確切，并發(fā)癥少，是一項(xiàng)安全有效的治療方式。此外，術(shù)中因素或許能夠影響患者的遠(yuǎn)期療效，但由于治療失敗組病例數(shù)較少，該論點(diǎn)還需要進(jìn)一步證實(shí)。當(dāng)前國內(nèi)患者對輕中度OAB的認(rèn)識欠缺，且SNM手術(shù)花費(fèi)高昂等原因，導(dǎo)致手術(shù)仍未普及，但隨著國產(chǎn)化電刺激器的研發(fā)對手術(shù)費(fèi)用的降低，相信未來會(huì)有更多患者受益。

鳴謝：劉曉東、孟令峰、張威、杜廣輝、凌青、張小東、張鵬、衛(wèi)中慶、沈百欣、廖利民、陳國慶、沈宏、羅德毅、徐智慧、呂堅(jiān)偉、李佳怡、種鐵、陳琦、文偉、張耀光對本多中心研究的各個(gè)環(huán)節(jié)均作出同等貢獻(xiàn)，包括患者入組、數(shù)據(jù)采集和數(shù)據(jù)分析。劉曉東起草并修改了初稿，所有研究者審閱后批準(zhǔn)了該文章的最終版本。