腦蛋白水解物對(duì)腦神經(jīng)類疾病保護(hù)作用研究

王治國，楊 慧，苑廣信，徐廣宇，李洪宇

(1.北華大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院，吉林 吉林 132013；2.北華大學(xué)藥學(xué)院，吉林 吉林 132013)

1 前 言

腦蛋白水解物為豬腦提取物，在臨床上作為神經(jīng)損傷輔助藥物被廣泛應(yīng)用，現(xiàn)已證實(shí)其能加速大腦發(fā)育，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞中的蛋白質(zhì)合成和呼吸鏈，并刺激激素產(chǎn)生[1].部分實(shí)驗(yàn)[2]研究表明：腦蛋白水解物能有效保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)免受有毒物質(zhì)侵害，促進(jìn)大腦中蛋白質(zhì)的合成，并影響呼吸鏈，具有改善大腦能量的代謝、激活腺苷酸環(huán)化酶、催化其他激素系統(tǒng)反應(yīng)、促進(jìn)神經(jīng)纖維的生長、提高病變區(qū)的腦細(xì)胞功能等作用，并成為治療腦神經(jīng)功能障礙的重要藥物.

臨床治療上腦蛋白水解物可改善急性腦卒中、恢復(fù)期偏癱、失語癥、癡呆、嗜睡、疲勞、頭暈等癥狀.近年來，隨著對(duì)該藥物研究的深入，發(fā)現(xiàn)該藥物還具有激活神經(jīng)遞質(zhì)的作用，因此，逐漸將該藥物用于腦血管補(bǔ)償不足引起的功能障礙、器質(zhì)性腦綜合征、注意力缺陷和記憶障礙、阿爾茨海默病、新生兒缺血性腦疾病、抑郁癥和癲癇等腦神經(jīng)類疾病的預(yù)防和輔助治療[3].

2 腦蛋白水解物的應(yīng)用進(jìn)展

2.1 阿爾茨海默病

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一種常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其主要的臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性記憶減退和認(rèn)知障礙.AD的重要神經(jīng)病理特征為海馬區(qū)和新皮質(zhì)區(qū)彌散性神經(jīng)元丟失，且神經(jīng)元退變程度與癡呆程度一致.腦蛋白水解物是一種從豬腦中提取的器官特異性氨基酸混合物，為多種游離氨基酸和小分子肽混合注射液，廣泛用于緩解多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病癥狀，特別是改善AD患者的學(xué)習(xí)記憶能力和認(rèn)知能力[4-7]，但其作用機(jī)制仍不明確.于秀軍等[8]應(yīng)用腦蛋白水解物注射液(CL)探討其對(duì)體外培養(yǎng)的神經(jīng)祖細(xì)胞(NPCs)增殖和分化影響及改善阿爾茨海默病認(rèn)知功能的機(jī)制，從成年大鼠腦不同區(qū)域原代及傳代培養(yǎng)神經(jīng)祖細(xì)胞，以乳酸脫氫酶(LDH)分析法測(cè)定細(xì)胞活性，以免疫熒光染色法鑒定細(xì)胞性質(zhì)，以蛋白印跡轉(zhuǎn)移(Westernblot)法檢測(cè)蛋白質(zhì)表達(dá)變化，結(jié)果顯示：CL可明顯增加神經(jīng)祖細(xì)胞數(shù)及MAP2a/b，SynapsinI表達(dá)水平.研究結(jié)果表明：CL促進(jìn)神經(jīng)祖細(xì)胞增殖和向神經(jīng)元分化可能是其改善阿爾茨海默病認(rèn)知功能的機(jī)制之一.

2.2 急性腦梗死

急性腦梗死(Acute cerebral infarct)是指腦血供突然中斷后導(dǎo)致的腦組織壞死，急性腦梗死發(fā)病機(jī)制極為復(fù)雜[9-14]，其病因可能是血管、血液、血流動(dòng)力學(xué)異常造成大腦動(dòng)脈的狹窄和堵塞，最終導(dǎo)致核酸破壞、神經(jīng)元死亡.謝榮裕[15]將38例急性腦梗死患者應(yīng)用腦蛋白水解物(30 mL腦蛋白水解物加入到70 mL生理鹽水中，靜點(diǎn)，1次/d，1療程/10 d)進(jìn)行治療，觀察其臨床療效、神經(jīng)功能和血液流變學(xué)指標(biāo).治療10 d后，NIHSS評(píng)分、血細(xì)胞比容、血小板聚集率、纖維蛋白原評(píng)分均有顯著改善(P<0.05)，此研究結(jié)果表明：腦蛋白水解物是治療急性腦梗死較好的藥物，可以更好地提高治療效果，并明顯改善神經(jīng)功能和血液流變學(xué)指標(biāo).

2.3 新生兒缺氧缺血性腦病

缺血缺氧性腦病(HIE)是各種原因引起的腦組織缺血缺氧導(dǎo)致的腦部病變，最常見的是新生兒缺血缺氧性腦病，但也可發(fā)生在其他年齡段，是引起新生兒病死及影響身體健康發(fā)育的主要原因[16-18].馬金霞[19]對(duì)新生兒缺氧缺血性腦病患者進(jìn)行常規(guī)對(duì)癥治療、改善內(nèi)環(huán)境的基礎(chǔ)上應(yīng)用腦蛋白水解物治療(5 mL腦蛋白水解液加入到50 mL 5%或10%葡萄糖注射液中，靜點(diǎn)，1次/d，連續(xù)治療10 d)，結(jié)果顯示：新生兒NBNA評(píng)分、總有效率較為理想，腦蛋白水解物的治療有利于新生兒缺氧缺血性腦病的早期恢復(fù)，預(yù)后良好.劉永忠等[20]觀察腦水解液治療新生兒缺氧缺血性腦病(HIE)的療效和預(yù)后，結(jié)果顯示：腦蛋白水解物對(duì)新生兒缺氧缺血性腦病的療效顯著.杜逸亭等[21]的研究結(jié)果表明：腦蛋白水解物是治療新生兒缺氧缺血性腦病的理想藥物.

2.4 中毒性腦病

中毒性腦病主要病理改變是中毒引起的腦缺血、缺氧和腦細(xì)胞損傷，并引起中樞神經(jīng)組織細(xì)胞代謝和神經(jīng)遞質(zhì)功能紊亂，導(dǎo)致患者中樞神經(jīng)組織器質(zhì)性損害、智力下降、語言障礙和其他臨床表現(xiàn)，隨著疾病的發(fā)展，甚至出現(xiàn)大腦軟化和大腦萎縮的嚴(yán)重情況.滕東時(shí)等[22]選取38例因職業(yè)性急性化學(xué)物中毒所致的中毒性腦病患者，應(yīng)用腦蛋白水解物(5%GS 250 mL+腦蛋白水解物10 mL，靜點(diǎn)，1次/d，14d為1療程)給予治療，結(jié)果顯示：治療總有效率為90%，用藥后，患者智力低下等癥狀可得到明顯改善.

2.5 缺血性腦卒中

近年來，作為腦血管疾病的輔助劑——腦蛋白水解物越來越受到關(guān)注，腦卒中是一種死亡率和致殘率高的疾病[23-25]，是人類死亡的第二大原因，其中，缺血性卒中占80%以上.腦蛋白水解物是一種通過腦蛋白酶水解產(chǎn)生的治療藥物，它富含豐富的水溶性氨基酸和小分子生物活性肽，能夠通過血腦屏障進(jìn)入腦組織，并且直接作用于大腦的神經(jīng)細(xì)胞.應(yīng)用腦蛋白水解物口服液治療急性缺血性腦卒中的臨床研究結(jié)果顯示：應(yīng)用腦蛋白水解物口服液治療缺血性腦卒中，患者M(jìn)MSE評(píng)分和MoCA評(píng)分提高顯著.此結(jié)果表明：腦蛋白水解物可改善急性缺血性腦卒中患者的認(rèn)知功能，提高生活質(zhì)量，并且無明顯毒副作用.

2.6 急性腦出血

神經(jīng)損傷是腦出血的常見后遺癥，但是目前尚無有效的藥物治療.腦蛋白水解物的主要成分是腦特異性肽基因，它含有游離氨基酸、神經(jīng)遞質(zhì)和各種神經(jīng)營養(yǎng)因子，能夠有效調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，維持神經(jīng)細(xì)胞功能，增加大腦中葡萄糖和氧氣的使用，促進(jìn)大腦功能的恢復(fù)，還能促進(jìn)中樞膽堿能神經(jīng)元的存活和神經(jīng)過程的生長，改善腦出血后神經(jīng)功能缺損.楊霄鵬等[26]通過對(duì)比分析腦蛋白水解物(20 mL，1次/d，，療程10～15 d)和胞磷膽堿(750 mg，1次/d，療程10～15 d)治療急性腦出血所致神經(jīng)功能障礙的療效，比較兩組治療前后神經(jīng)功能缺損程度，結(jié)果腦蛋白水解物組顯效率明顯高于胞磷膽堿組.結(jié)果表明：腦蛋白水解物對(duì)急性腦出血所致的神經(jīng)功能障礙有顯著影響.謝艷萍[27]選取發(fā)病在24 h內(nèi)的50例急性高血壓性腦出血(HCH)患者，在對(duì)癥癥狀治療的前提下應(yīng)用腦蛋白水解物(20 mL腦蛋白水解物加入0.85%生理鹽水250 mL，靜點(diǎn)，1次/d，治療20 d)進(jìn)行治療，結(jié)果表明：對(duì)于急性高血壓性腦出血(HCH)患者使用高劑量腦蛋白水解物治療能夠達(dá)到更滿意療效.

2.7 腦蛋白水解物的大腦海馬區(qū)神經(jīng)保護(hù)作用

成年神經(jīng)再生(adult neurogenesis)是當(dāng)今神經(jīng)科學(xué)研究中最活躍、進(jìn)展最快的領(lǐng)域之一.成年動(dòng)物腦中側(cè)腦室下區(qū)(subventricular zone，VZ)與海馬齒狀回顆粒細(xì)胞下區(qū)(subgranular zone，GZ)存在成體神經(jīng)干細(xì)胞(ANSCs)，參與持續(xù)的神經(jīng)再生過程.ANSCs 能自我更新、持續(xù)增殖并分化成神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞.在生理狀態(tài)下，經(jīng)再生參與學(xué)習(xí)記憶、擇偶行為等多種腦高級(jí)功能的形成.在病理狀態(tài)下，通過再生能力的改變參與多種神經(jīng)精神疾病的發(fā)生及神經(jīng)修復(fù)過程[28].景小龍等[29]探討注射用腦水解蛋白(I)對(duì)血管性癡呆大鼠(VD)的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制，采用改良的雙血管閉塞法建立大鼠血管性癡呆模型，隨機(jī)分為假手術(shù)組、模型組、注射用腦蛋白水解物(I)低、中、高劑量(5，10，20 mg/kg)組和腦蛋白水解物注射液(Cerebrolysin，10 mg/kg)組.尾靜脈給藥1次/d，持續(xù)2周；給假手術(shù)組和模型組等量的生理鹽水.給藥結(jié)束后，應(yīng)用ELISA 法檢測(cè)VD大鼠血清中神經(jīng)生長因子(NGF)和胰島素樣生長因子 2(IGF-2)水平、皮層中 γ-氨基丁酸(GABA)水平，用比色法檢測(cè)大腦皮層中谷氨酸(Glu)水平.結(jié)果顯示：注射用腦蛋白水解物(I)可顯著升高VD大鼠血清中NGF，IGF-2 水平、皮層中 GABA 水平，顯著降低VD大鼠皮層中 Glu 水平；其升高 IGF-2 和 GABA 水平的作用優(yōu)于同劑量的Cerebrolysin.結(jié)果表明：腦蛋白水解物(I)可提高VD大鼠的學(xué)習(xí)能力和記憶能力，其機(jī)制可能與NGF，IGF-2水平的增加以及興奮性和抑制性氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)平衡的調(diào)節(jié)有關(guān).

3 結(jié) 語

腦蛋白水解產(chǎn)物主要含有多肽、氨基酸和一些小分子物質(zhì)，成分較為復(fù)雜，目前認(rèn)為腦蛋白水解物中的活性成分為多肽類物質(zhì)，其組成可能為多種神經(jīng)營養(yǎng)因子，可促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞的增殖，還可以與神經(jīng)或激素相互作用，調(diào)節(jié)神經(jīng)的代謝.腦蛋白水解物能夠以多種方式作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，多年的臨床應(yīng)用也支持腦蛋白水解產(chǎn)物的多重作用.

腦蛋白水解物中的活性成分能夠透過血腦屏障進(jìn)入腦神經(jīng)元，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，影響呼吸鏈，增強(qiáng)抗缺氧能力，促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)移正?；?，提供神經(jīng)遞質(zhì)、肽、激素和輔酶前體，它們具有與生長因子類似的激活腺性shake function功能.酸性環(huán)化酶和其他激素系統(tǒng)的催化作用可增強(qiáng)腦中毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)的密度，改善記憶過程，增強(qiáng)記憶力并保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)免受有毒物質(zhì)的傷害.腦蛋白水解物主要用于腦血管疾病引起的腦細(xì)胞損傷和腦功能損傷，特別是對(duì)情緒、意識(shí)、智力障礙和語言障礙療效較為明顯.腦蛋白水解產(chǎn)物在延緩腦細(xì)胞死亡和促進(jìn)腦細(xì)胞再生方面具有重要作用，主要用于治療腦血管疾病引起的腦細(xì)胞及其功能損傷.腦蛋白水解物的臨床適應(yīng)證包括腦創(chuàng)傷、腦瘤、腦卒中手術(shù)前后危重期；腦出血、腦梗死及其后遺癥；腦膜炎、嚴(yán)重腦感染等所致的昏迷、癱瘓和失語等；幼兒輕度大腦發(fā)育不全、幼兒腦癱等；注意力不集中，記憶力減退；腦震蕩或腦挫傷后遺癥，器質(zhì)性腦性精神障礙綜合征，缺氧所致的腦功能紊亂；老年性抑郁癥，老年性癡呆癥和帕金森氏病的輔助治療.腦蛋白水解物具有延緩腦細(xì)胞死亡、促進(jìn)腦細(xì)胞再生的作用.

另外，應(yīng)用腦蛋白水解物可提高急性腦卒中抑郁障礙臨床綜合療效，降低患者神經(jīng)功能缺損程度，改善日常生活能力(ADL)，減輕抑郁狀態(tài)和減少抑郁傾向發(fā)生率.腦蛋白水解物是動(dòng)物腦組織提取物，主要含小分子多肽類、卵磷脂、介質(zhì)和微量元素等復(fù)雜成分，能給予損傷的神經(jīng)細(xì)胞提供修復(fù)、營養(yǎng)和賦活代謝功能等重要生物活性，從而有利于神經(jīng)細(xì)胞代謝和精神活動(dòng)的調(diào)節(jié)，促進(jìn)癱瘓肢體生物功能恢復(fù)，為心理、生理的全面康復(fù)提供有益的物質(zhì)基礎(chǔ).臨床應(yīng)用腦蛋白水解物可治療腦發(fā)育不全、腦萎縮、神經(jīng)衰弱、腦外傷綜合征、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、腦膜炎、老年性癡呆、抑郁癥、精神病、腦血管代謝失調(diào)等多種疾病，同時(shí)能有效增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶力和機(jī)體應(yīng)激能力，療效顯著，且安全無毒副作用.