內(nèi)鏡治療非靜脈曲張上消化道出血隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta 分析

張立華，羅德，李洪翠，宋振宇，譚婷婷，黃曉宇，蘇松

（1.涼山彝族自治州第一人民醫(yī)院 消化內(nèi)科，四川 涼山彝族自治州 615000；2.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 肝膽外科，四川 瀘州 646000）

上消化道出血是臨床常見急癥，其發(fā)病率約為50/10 萬～70/10 萬，其中非靜脈曲張上消化道出血（non-variceal upper gastrointestinal bleeding，NVUGB）占總發(fā)病率的80%以上[1-2]。盡管診療技術(shù)的進(jìn)步使得醫(yī)師對(duì)NVUGB 有了更清晰的認(rèn)識(shí)，但其死亡率最高仍可達(dá)12%[3]。近年來，內(nèi)鏡技術(shù)發(fā)展迅速，因其較藥物治療能降低再出血風(fēng)險(xiǎn)和提供緊急外科手術(shù)需要，且較傳統(tǒng)外科治療創(chuàng)傷小和操作簡(jiǎn)便，被普遍推薦為NVUGB 的一線治療方法[4-6]。內(nèi)鏡治療NVUGB的方式主要包括：金屬夾，局部藥物注射，熱凝止血等，但不同內(nèi)鏡止血方法的效果文獻(xiàn)報(bào)道不一。本文通過Meta 分析對(duì)不同內(nèi)鏡止血方法的療效進(jìn)行系統(tǒng)性評(píng)價(jià)，旨在為今后臨床治療提供更多客觀的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索相關(guān)的數(shù)據(jù)庫（Pubmed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)據(jù)庫）。英文檢索詞包括“gastrointestinal bleeding”“non-variceal upper gastrointestinal bleeding” “NVUGB”“endoscopy” “endoscopic hemostasis” “endoscopic clipping” “endoscopic injection” “endoscopic thermocoagulation” “randomized controlled trial” 和“RCT”；中文檢索詞包括“上消化道出血”“非靜脈曲張上消化道出血”“內(nèi)鏡”“內(nèi)鏡止血”“內(nèi)鏡金屬夾”“內(nèi)鏡下藥物注射”“內(nèi)鏡下熱凝止血”和“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”。檢索建庫以來到2018年11月關(guān)于不同內(nèi)鏡方式治療NVUGB 對(duì)比研究的所有中英文文獻(xiàn)，對(duì)檢索到的文獻(xiàn)嚴(yán)格按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，同時(shí)人工檢索所納入的研究及其參考文獻(xiàn)，對(duì)于重復(fù)的文獻(xiàn)取其中最新的1 篇。

1.2 文獻(xiàn)納入

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象為NVUGB 患者；②干預(yù)與對(duì)照措施：不同內(nèi)鏡治療方式之間的相互對(duì)比，其中內(nèi)鏡治療方式有內(nèi)鏡下金屬鈦夾、內(nèi)鏡下局部藥物注射和內(nèi)鏡下熱凝止血；③結(jié)果指標(biāo)：文獻(xiàn)至少包含一項(xiàng)指標(biāo)，指標(biāo)包括即時(shí)止血成功率、再出血率、急診外科手術(shù)率；④研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）。

1.3 數(shù)據(jù)提取

兩位評(píng)價(jià)者獨(dú)立進(jìn)行資料提取并交叉核對(duì)，如有分歧則通過雙方討論或征求第三位評(píng)論者的意見，數(shù)據(jù)不全時(shí)，盡可能通過與文獻(xiàn)通信作者取得聯(lián)系獲得。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)

所有納入文獻(xiàn)均采用JADAD 量表[7]進(jìn)行評(píng)分，分?jǐn)?shù)≥4 分表明該RCT 是相對(duì)高質(zhì)量的研究。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

對(duì)所納入的文獻(xiàn)使用Revman 5.3 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)合并和處理。依據(jù)考克蘭系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)的推薦，RCT的Meta 分析二分類變量使用相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）作為效應(yīng)指標(biāo)，而本研究?jī)H納入了RCT。因此，對(duì)研究中的二分類變量采用RR 為效應(yīng)指標(biāo)，計(jì)算它們的合并值和95%CI，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。并用Mantel-Haenszel 檢驗(yàn)法對(duì)研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，以I2表示各研究之間的異質(zhì)性。I2≤50%采用固定效應(yīng)模型，I2＞50%則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。如果存在明顯的異質(zhì)性，采用亞組分析的方法探討異質(zhì)性來源。通過漏斗圖來判別可能的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果和文獻(xiàn)特征質(zhì)量評(píng)價(jià)

通過檢索，共找到2 981 篇文獻(xiàn)，剔除重復(fù)文獻(xiàn)2 477 篇，閱讀標(biāo)題和摘要后剔除文獻(xiàn)453 篇。對(duì)剩下的51 篇文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，排除11 篇非RCT 和3 篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)。最終納入37 篇RCT[8-44]，總樣本量為3 064 例。其中，金屬鈦夾組900 例，局部藥物注射組1 340 例，熱凝止血組824 例。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入文獻(xiàn)基本特征見表1。11篇文獻(xiàn)Jadad評(píng)分≥4分。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2 金屬鈦夾治療和局部藥物注射治療Meta 分析結(jié)果

2.2.1 即時(shí)止血成功率18 篇文獻(xiàn)[8-25]比較了內(nèi)鏡下金屬鈦夾與局部藥物治療的即時(shí)止血成功率。異質(zhì)性分析提示存在明顯的異質(zhì)性（P =0.000，I2=89%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示，內(nèi)鏡下金屬鈦夾組的即時(shí)止血成功率高于局部藥物注射組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.12，95%CI：1.04 ～1.21，P =0.003）。筆者將中英文文獻(xiàn)分組進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，9 篇英文文獻(xiàn)[8-16]異質(zhì)性分析提示無異質(zhì)性（P =0.800，I2=0%），兩組即時(shí)止血成功率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.00，95%CI：0.98 ～ 1.02，P =0.810）； 9 篇中文文獻(xiàn)[17-25]異質(zhì)性分析提示無異質(zhì)性（P =0.310，I2=15%），內(nèi)鏡金屬鈦夾組的即時(shí)止血成功率明顯高于局部藥物注射組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.23，95%CI：1.16 ～ 1.31，P =0.000）。見圖 2。

2.2.2 再出血率18 篇文獻(xiàn)[8-25]比較了內(nèi)鏡下金屬鈦夾與局部藥物治療的再出血率。異質(zhì)性分析提示不存在異質(zhì)性（P =0.440，I2=2%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示，內(nèi)鏡下金屬鈦夾組的再次出血發(fā)生率明顯低于局部藥物注射組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.30，95%CI：0.22 ～ 0.42，P =0.000）。見圖3。

2.2.3 急診外科手術(shù)率15 篇文獻(xiàn)[8-15，18-20，22-25]比較了內(nèi)鏡下金屬鈦夾與局部藥物治療后需要急診外科手術(shù)的發(fā)生率。異質(zhì)性分析提示不存在異質(zhì)性（P =0.960，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示，內(nèi)鏡下金屬鈦夾組需要急診外科手術(shù)率明顯低于局部藥物注射組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.24，95%CI：0.13 ～ 0.42，P =0.000）。見圖 4。

2.3 金屬鈦夾治療和熱凝止血Meta 分析結(jié)果

2.3.1 即時(shí)止血成功率5 篇文獻(xiàn)[18，26-29]比較了內(nèi)鏡下金屬鈦夾與熱凝止血治療的即時(shí)止血成功率。異質(zhì)性分析提示不存在異質(zhì)性（P =0.310，I2=16%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示，兩組即時(shí)止血成功率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.96，95%CI：0.89 ～ 1.05，P =0.370）。見圖 5。

2.3.2 再出血率5 篇文獻(xiàn)[18，26-29]比較了內(nèi)鏡下金屬鈦夾與熱凝止血治療的再出血率。異質(zhì)性分析提示不存在異質(zhì)性（P =0.100，I2=49%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示，內(nèi)鏡下金屬鈦夾組再出血率明顯低于熱凝止血組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.32，95%CI：0.16 ～ 0.65，P =0.002）。見圖 6。

2.3.3 急診外科手術(shù)率4 篇文獻(xiàn)[18，26-28]比較了內(nèi)鏡下金屬鈦夾與局部藥物治療后需要急診外科手術(shù)的發(fā)生率。異質(zhì)性分析提示不存在異質(zhì)性（P =0.230，I2=31%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示，兩組需要急診外科手術(shù)率并無明顯差異（RR=0.43，95%CI：0.15 ～ 1.25，P =0.120）。見圖 7。

2.4 熱凝止血和局部藥物注射治療Meta 分析結(jié)果

2.4.1 即時(shí)止血成功率16 篇文獻(xiàn)[18，30-44]比較了熱凝止血與局部藥物治療的即時(shí)止血成功率。異質(zhì)性分析提示存在一定的異質(zhì)性（P =0.003，I2=56%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示，兩組的即時(shí)止血成功率沒有明顯的差異（RR=1.02，95%CI：0.98 ～ 1.05，P =0.420）。見圖 8。

2.4.2 再出血率16 篇文章[18，30-44]比較了熱凝止血組與局部藥物治療的再出血率。異質(zhì)性分析提示不存在異質(zhì)性（P =0.510，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示，兩組的再出血率沒有明顯的差異（RR=0.98，95%CI：0.76 ～ 1.27，P =0.900）。見圖 9。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征Table 1 Literatures characteristics

圖2 鈦夾組和藥物局部注射組即時(shí)止血成功率比較的森林圖Fig.2 Forest chart of comparison of initial hemostasis success rate between the titanium clip group and the local injection group

圖3 鈦夾組和藥物局部注射組再出血率比較的森林圖Fig.3 Forest chart of comparison of rebleeding rate between the titanium clip group and the local injection group

圖4 鈦夾組和藥物局部注射組急診外科手術(shù)率比較的森林圖Fig.4 Forest chart of comparison of emergency surgery rate between the titanium clip group and the local injection group

圖5 鈦夾組和熱凝止血組即時(shí)止血成功率比較的森林圖Fig.5 Forest chart of comparison of initial hemostasis success rate between the titanium clip group and the thermocoagulation group

圖6 鈦夾組和熱凝止血組再出血率比較的森林圖Fig.6 Forest chart of comparison of rebleeding rate between the titanium clip group and the thermocoagulation group

圖7 鈦夾組和熱凝止血組急診外科手術(shù)率比較的森林Fig.7 Forest chart of comparison of emergency surgery rate between the titanium clip group and the thermocoagulation group

圖8 熱凝止血組和藥物局部注射組即時(shí)止血成功率比較的森林圖Fig.8 Forest chart of comparison of initial hemostasis success rate between the thermocoagulation group and the local injection group

圖9 熱凝止血組和藥物局部注射組再出血率比較的森林圖Fig.9 Forest chart of comparison of rebleeding rate between the thermocoagulation group and the local injection group

2.4.3 急診外科手術(shù)率16 篇文獻(xiàn)[18，30-44]比較了熱凝止血與局部藥物治療后需要急診外科手術(shù)的發(fā)生率。異質(zhì)性分析提示不存在異質(zhì)性（P =0.950，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示，兩組需要急診外科手術(shù)率沒有明顯的差異（RR=1.03，95%CI：0.75 ～ 1.41，P =0.805）。見圖 10。

2.5 偏倚分析

用漏斗圖對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，結(jié)果提示，即時(shí)止血率、再出血率和急診外科手術(shù)率研究文獻(xiàn)分布較對(duì)稱，無明顯偏倚。見圖11。

圖10 熱凝止血組和藥物局部注射組急診外科手術(shù)率比較的森林圖Fig.10 Forest chart of comparison of emergency surgery rate between the thermocoagulation group and the local injection group

圖11 漏斗圖Fig.11 Funnel plots

3 討論

NVUGB 屬于臨床上的常見病，該病起病急、病死率高，近年來發(fā)病率呈逐漸上升趨勢(shì)[45]。藥物保守治療僅對(duì)出血量不多的患者有效，且短期再出血率高，外科手術(shù)治療創(chuàng)傷較大，術(shù)后并發(fā)癥多。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的不斷發(fā)展，內(nèi)鏡下金屬鈦夾、局部藥物注射和熱凝止血在NVUGB 的治療中得到越來越廣泛的運(yùn)用。但不同內(nèi)鏡方式的療效文獻(xiàn)報(bào)道不一。本研究擬通過系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法比較金屬鈦夾、藥物局部注射和熱凝止血在治療NVUGB 中的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，內(nèi)鏡下金屬鈦夾即時(shí)止血效果優(yōu)于局部藥物注射，再出血率和急診外科手術(shù)率低于局部藥物注射，再出血率低于熱凝止血。

金屬鈦夾止血實(shí)際為一種物理止血方法。充分借助金屬鈦夾閉合時(shí)產(chǎn)生的機(jī)械力，將出血血管及周圍組織夾閉，阻斷血流，從而發(fā)揮高效止血作用。這種機(jī)械止血作用類似于外科結(jié)扎或者縫合原理，止血效果高效[14]。同時(shí)，內(nèi)鏡下操作手術(shù)視野更加廣闊，病灶顯露更加充分，能夠有效避免盲鉗造成正常組織過多損害，以及鉗夾部位不準(zhǔn)確導(dǎo)致的止血不成功，提高止血效果，減少再出血和急診外科手術(shù)的發(fā)生[46]。熱凝止血法主要是通過在病灶局部產(chǎn)生高熱，使出血部位發(fā)生凝固性壞死，從而起到止血作用，即時(shí)止血成功率高，但壞死物脫落可能導(dǎo)致再出血，熱凝深度過深可導(dǎo)致消化道穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生[47]。局部藥物注射主要通過快速收縮黏膜下血管、加速血小板聚集并形成血栓以及使組織腫脹的方式壓迫微小血管，來實(shí)現(xiàn)止血效果。由于腎上腺素作用時(shí)間較短，有研究[48]認(rèn)為，這種方法止血后再次出血率較高。

綜上所述，應(yīng)用內(nèi)鏡下金屬鈦夾治療上消化道出血的療效優(yōu)于藥物注射止血及熱凝止血，值得臨床應(yīng)用。