重組人表皮生長因子凝膠對四肢骨折創(chuàng)面愈合及疤痕抑制的臨床療效觀察

麥卓敏 范清華 羅偉初 黃小軍 鄭從華 陳晶祥 劉 濤

(清遠(yuǎn)市清新區(qū)人民醫(yī)院骨科 ， 廣東 清遠(yuǎn) 511800 )

四肢骨折是創(chuàng)傷骨科的重要組成部分，四肢骨折內(nèi)固定術(shù)后快速康復(fù)是目前創(chuàng)傷骨科的研究熱點之一。如何促進(jìn)四肢骨折內(nèi)固定術(shù)后創(chuàng)面愈合、減少術(shù)口瘢痕形成，是目前創(chuàng)傷骨科術(shù)后快速康復(fù)研究的重要內(nèi)容[1-2]。重組人表皮生長因子(Recombinant Human Epidermal Growth Factor，RHEGF)是一種促進(jìn)有絲分裂的生長因子，可以通過與其受體結(jié)合，激活信號通路以調(diào)控細(xì)胞增殖，從而促進(jìn)組織修復(fù)[3]。已有研究證實，RHEGF可作為加速受損組織修復(fù)的臨床藥物，目前已廣泛應(yīng)用于婦產(chǎn)科、燒傷科等疾病的治療，取得良好療效[4-5]。RHEGF對于骨科手術(shù)創(chuàng)面，特別是四肢骨折內(nèi)固定術(shù)后創(chuàng)面愈合和瘢痕形成的作用，目前仍有待研究。本研究通過應(yīng)用表皮生長因子凝膠，探討其對四肢骨折內(nèi)固定術(shù)后創(chuàng)面愈合及瘢痕形成的影響，現(xiàn)報告如下。

臨床資料

1 一般資料：將2018年1月-6月在清遠(yuǎn)市清新區(qū)人民醫(yī)院骨科就診并診斷為四肢骨折的患者作為研究對象，共有患者150例。納入標(biāo)準(zhǔn)為：(1)年齡為18-60歲；(2)發(fā)生于肱骨、尺骨、橈骨、掌/指(趾/跖)骨、脛骨、腓骨的單部位閉合性骨折；(3)行內(nèi)固定手術(shù)治療，并常規(guī)縫合傷口，傷口長度在5-10 cm；(4)無嚴(yán)重全身系統(tǒng)性疾病，無全身或局部感染，無糖尿病等內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，無系統(tǒng)性自身免疫性疾??；(5)有良好的依從性，自愿參加臨床研究并簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)為：(1)多發(fā)骨折、開放性骨折或傷口已有感染；(2)患有心、腦、肺等系統(tǒng)性疾病、感染性疾病或自身免疫性疾病，有低蛋白血癥等營養(yǎng)不良；(3)瘢痕體質(zhì)患者；(4)不能配合定期換藥或治療者。150例患者通過隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組和對照組，每組75例，2組在性別、年齡、骨折類型、傷口長度均無差異，見表1。

表1 2組患者基本情況比較

2 方法：2組患者術(shù)后第1天開始換藥，每2天換藥1次，直至傷口愈合。換藥時使用酒精常規(guī)消毒術(shù)口3次，消毒范圍直徑為15cm，消毒后觀察組按1cm創(chuàng)面使用0.2g重組人表皮生長因子凝膠(易孚)均勻涂抹傷口，對照組用相同劑量空白凝膠涂抹傷口，隨后用無菌敷料進(jìn)行包扎。

3 觀察指標(biāo)：每次換藥記錄傷口愈合情況、感染情況；記錄每例患者傷口愈合時間，并統(tǒng)計術(shù)后14天2組愈合率；按溫哥華瘢痕量表進(jìn)行評分，無瘢痕為0分，輕度瘢痕為1-5分，中度瘢痕為6-10分，重度瘢痕為11-15分，術(shù)后3個月2組瘢痕形成情況；觀察2組局部或全身不良反應(yīng)(如皮疹、瘙癢等)。

5 結(jié)果

5.1 2組患者一般情況比較：2組患者在性別、年齡均無明顯差異(P>0.05)，2組患者骨折部位、術(shù)后傷口長度無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，見表1。

5.2 2組患者術(shù)口情況對比：2組患者術(shù)后1-3天均有局部紅腫、滲出，均在術(shù)后第1天拔除引流管或引流條。術(shù)后第4天開始紅腫、滲出逐漸減退，觀察組紅腫減退速度較對照組顯著提高，2組患者均無皮疹、瘙癢等局部并發(fā)癥。

5.3 2組患者愈合時間與愈合率比較：觀察組患者使用重組人表皮生長因子凝膠(易孚)后，較使用空白凝膠的對照組愈合時間顯著增快，觀察組術(shù)后14天愈合率較對照組明顯提高。其中觀察組平均愈合時間為(10.2±1.2)天，對照組平均愈合時間為(13.8±1.1)天，2組具有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)，詳見表2。術(shù)后14天觀察組75例均完全愈合拆線，愈合率為100%，對照組仍有8例未愈合，愈合率僅為89.3%，2組具有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)，見表3。

表2 2組患者術(shù)口平均愈合時間

表3 2組患者術(shù)后14天術(shù)口愈合率(n，%)

5.4 2組患者術(shù)口感染情況比較：2組患者除術(shù)后3天內(nèi)之外均無皮溫升高、紅腫、滲出等局部感染表現(xiàn)，2組患者均無發(fā)熱等全身感染表現(xiàn)，2組在術(shù)后感染方面無明顯差異。

5.5 2組患者術(shù)口瘢痕形成情況比較：術(shù)后3個月對2組患者進(jìn)行隨訪，觀察組瘢痕形成率為53.3%，對照組瘢痕形成率為68%，觀察組在瘢痕形成明顯較對照組減弱，提示重組人表皮生長因子凝膠有助于抑制瘢痕形成(x2=10.884；P=0.012)，見表4。

表4 2組患者術(shù)后3個月瘢痕形成情況(例)

討 論

四肢骨折是創(chuàng)傷骨科最常見的疾病之一，而內(nèi)固定手術(shù)治療是四肢骨折的重要治療手段之一[1]。隨著當(dāng)前內(nèi)固定手術(shù)的普及和大量開展，如何加快四肢骨折內(nèi)固定術(shù)后患者恢復(fù)，促進(jìn)四肢功能康復(fù)與鍛煉，則成為創(chuàng)傷骨科領(lǐng)域所研究熱點和重點。近年來，Henrik Kehlet教授所提出的術(shù)后快速康復(fù)理念(Enhanced Recovery After Surgery, ERAS)逐漸受到人們的重視。ERAS指采用有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的一系列圍術(shù)期優(yōu)化措施，以減少手術(shù)病人在圍術(shù)期的生理和心理創(chuàng)傷、應(yīng)激，從而促進(jìn)患者快速康復(fù)[2,6]。而如何加強(qiáng)四肢骨折內(nèi)固定術(shù)后患者術(shù)口護(hù)理、促進(jìn)術(shù)口愈合、減少炎癥反應(yīng)與瘢痕形成，則成為ERAS的重要研究方向之一。

重組人表皮生長因子(Recombinant Human Epidermal Growth Factor，RHEGF)是一種由53個氨基酸組成的多肽類分子，廣泛存在于人體多種組織中，具有調(diào)控多種細(xì)胞生長的重要功能[7]。研究表明，RHEGF可以通過與細(xì)胞表面的表皮生長因子受體(EGFR)結(jié)合，通過形成同源二聚體以激活胞內(nèi)激酶區(qū)域，進(jìn)而激活MAPK、PI3K/AKT、JAK/STAT等多種信號通路，從而引起細(xì)胞增殖、遷移等生物學(xué)反應(yīng)[8]。新近研究發(fā)現(xiàn)，RHEGF可以促進(jìn)細(xì)胞和上皮組織的生長，從而發(fā)揮創(chuàng)面修復(fù)作用[9]。然而，在機(jī)體內(nèi)創(chuàng)傷修復(fù)過程中，局部內(nèi)源性EGF濃度往往較低，難以滿足創(chuàng)面愈合所需，這提示我們在創(chuàng)面愈合過程中使用外源性EGF可以有效促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)過程。有鑒于此，國內(nèi)外學(xué)者通過將外源性EGF應(yīng)用于創(chuàng)面修復(fù)，已證實其能有效促進(jìn)肛瘺、宮頸病變、燒傷等多種疾病的術(shù)后創(chuàng)面修復(fù)，同時具有緩解炎癥、減輕疼痛、抑制瘢痕等效果[4, 5, 10]。但EGF應(yīng)用于骨科，特別是四肢骨折內(nèi)固定術(shù)后傷口，目前研究仍然較少。在本研究中，我們分別設(shè)置使用EGF凝膠的觀察組與使用空白凝膠對照組，分別對比2組的愈合時間和瘢痕形成情況，探討RHEGF凝膠在四肢骨折內(nèi)固定患者術(shù)后創(chuàng)面愈合中的作用。通過研究，我們發(fā)現(xiàn)使用RHEGF凝膠觀察組不僅能有效縮短術(shù)口愈合時間，術(shù)口瘢痕形成也較對照組明顯減少，同時2組在術(shù)口感染、局部炎癥反應(yīng)均無明顯差異。這個結(jié)果提示，RHEGF凝膠可以有效促進(jìn)四肢骨折內(nèi)固定術(shù)口愈合、抑制瘢痕形成，同時不引起局部不良反應(yīng)，證實RHEGF凝膠的使用可以作為創(chuàng)傷骨科ERAS的關(guān)鍵步驟，促進(jìn)患者術(shù)后恢復(fù)。既往研究表明，RHEGF主要通過以下3個機(jī)制發(fā)揮促進(jìn)創(chuàng)面愈合的作用：(1)促進(jìn)上皮細(xì)胞增殖，加速創(chuàng)面修復(fù)；(2)促進(jìn)微血管形成，改善局部微循環(huán)情況，為組織修復(fù)提供原料；(3)募集免疫細(xì)胞，增加局部免疫能力，抑制局部細(xì)菌增殖，降低感染機(jī)會[11]。本研究中，我們觀察發(fā)現(xiàn)應(yīng)用了RHEGF凝膠后術(shù)口愈合速度顯著增快，可能與上述RHEGF促進(jìn)細(xì)胞增殖、微循環(huán)改善的機(jī)制相同。然而，本研究中并未發(fā)現(xiàn)2組感染或局部炎癥情況有所差異，均在較低水平，這可能與圍術(shù)期無菌原則把握得當(dāng)，總體術(shù)口感染發(fā)生率不高有關(guān)。

本研究中，我們證實重組人表皮生長因子凝膠能有效促進(jìn)四肢骨折內(nèi)固定患者術(shù)后創(chuàng)面愈合、抑制瘢痕形成，是創(chuàng)傷骨科ERAS的重要手段之一。本研究也存在一定不足，如未在細(xì)胞水平進(jìn)行驗證。我們將進(jìn)一步在細(xì)胞水平開展研究，對RHEGF凝膠促進(jìn)四肢骨折內(nèi)固定術(shù)口愈合、抑制瘢痕的分子生物學(xué)機(jī)制進(jìn)行探討，以期研發(fā)更為有效的創(chuàng)面促愈合手段。