中國(guó)抗癌新藥首出海

彭丹妮

百濟(jì)神州公司研發(fā)中心的一處實(shí)驗(yàn)室。圖/視覺中國(guó)

近年來，中國(guó)上市的抗癌新藥，絕大多數(shù)都是跨國(guó)藥廠的進(jìn)口產(chǎn)品。比如，中國(guó)2017年批準(zhǔn)上市的5個(gè)抗癌新藥全都來自國(guó)外藥企?，F(xiàn)在，中國(guó)原研抗癌新藥出海的零記錄被打破。

中國(guó)自主研發(fā)的抗癌新藥11月15日獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市。這款名為澤布替尼的靶向藥，由位于北京的藥企百濟(jì)神州研發(fā)，用于治療復(fù)發(fā)難治性套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）。

澤布替尼并非首創(chuàng)新藥，在相同的適應(yīng)癥上，它依然面臨競(jìng)爭(zhēng)壓力。而百濟(jì)神州的發(fā)展模式，能否成為中國(guó)藥企從跨國(guó)制藥巨頭的壟斷中突圍的成功樣本，也仍需要時(shí)間來證明。

一個(gè)本土“me-better”藥物的誕生

在中國(guó)國(guó)內(nèi)，2018年8月和10月，澤布替尼治療MCL和慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤的新藥上市申請(qǐng)已先后獲得國(guó)家藥監(jiān)局受理，如今，這兩項(xiàng)適應(yīng)癥的申請(qǐng)都已經(jīng)被納入優(yōu)先審評(píng)品種。百濟(jì)神州一位藥政負(fù)責(zé)人表示，中國(guó)藥監(jiān)機(jī)構(gòu)正在對(duì)澤布替尼進(jìn)行審批核查，因?yàn)樾枰R床和生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查，所以中國(guó)的批準(zhǔn)要慢一些。

2012年7月，百濟(jì)神州啟動(dòng)澤布替尼研究項(xiàng)目，并于2014年8月首先在澳大利亞開展臨床試驗(yàn)。澤布替尼屬于小分子靶向藥物，是針對(duì)BTK蛋白的抑制劑。BTK全稱布魯頓氏酪氨酸激酶，就像一個(gè)開關(guān)一樣控制B細(xì)胞的功能發(fā)揮，具體來說，控制包括B細(xì)胞的擴(kuò)增、分化、凋亡與遷移。惡性B細(xì)胞如果“綁架”了BTK蛋白，就會(huì)導(dǎo)致它持續(xù)激活，幫著癌細(xì)胞生長(zhǎng)與擴(kuò)散。針對(duì)該靶點(diǎn)的靶向藥物，就旨在抑制BTK活性從而治療B細(xì)胞惡性增生。

澤布替尼是第二代BTK抑制劑。其第一代同款藥物伊布替尼由美國(guó)強(qiáng)生與Pharmacyclics公司合作研發(fā)，2013年11月獲FDA批準(zhǔn)上市，2017年8月在中國(guó)上市。根據(jù)世衛(wèi)組織新的規(guī)定，替尼藥是一類小分子藥的統(tǒng)稱，且多是口服藥。

兩款BTK抑制劑的根本差異在化學(xué)結(jié)構(gòu)上。百濟(jì)神州高級(jí)副總裁、亞太臨床開發(fā)負(fù)責(zé)人汪來解釋說，百濟(jì)神州準(zhǔn)備做這款“me-better”的創(chuàng)新藥之初，研究團(tuán)隊(duì)決定一改伊布替尼的多蛋白抑制，只做專一的BTK抑制，后來的臨床表現(xiàn)證明了這個(gè)抉擇的正確性。也因此，該化合物的優(yōu)越性體現(xiàn)在兩方面：最佳的靶點(diǎn)選擇性與完全持久的BTK抑制。所謂me-better（“我更好”），即在仿制中創(chuàng)新，要做得比原來的藥物更好。在新藥研發(fā)創(chuàng)新活動(dòng)中，me-better是一條發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新藥物的重要途徑。

澳大利亞墨爾本大學(xué)彼得·麥卡勒姆癌癥中心血液病主任康斯坦汀·塔姆是澤布替尼澳大利亞一期臨床試驗(yàn)主要負(fù)責(zé)人，曾經(jīng)也主持過伊布替尼的臨床試驗(yàn)。他告訴《中國(guó)新聞周刊》，相較伊布替尼，百濟(jì)神州的二代BTK抑制劑有特異性更好的靶向作用，錯(cuò)誤靶向的情況更少?！皽p少脫靶現(xiàn)象，意味著脫靶相關(guān)的副作用更少，比如，錯(cuò)誤地阻斷表皮生長(zhǎng)因子受體時(shí)，病人就會(huì)出現(xiàn)皮疹和腹瀉等不良反應(yīng)，而這種情況伊布替尼時(shí)有發(fā)生?！笨邓固雇　に氛f。

除了伊布替尼，百濟(jì)神州的抗癌新藥面對(duì)的另一個(gè)競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手是同樣屬于第二代BTK抑制藥物的阿卡拉布替尼，該藥物由Acerta Pharma 開發(fā)，后被阿斯利康收購(gòu)，2017年11月在美國(guó)獲批上市。

脆弱的中國(guó)創(chuàng)新藥萌芽

百濟(jì)神州于2010年在北京成立，是一家新型抗腫瘤藥物研發(fā)、生產(chǎn)和銷售公司。北京生命科學(xué)研究所所長(zhǎng)王曉東和前保諾科技公司創(chuàng)始人歐雷強(qiáng)是百濟(jì)神州的兩位創(chuàng)始人。

作為一家致力于分子靶向與免疫抗腫瘤藥物研發(fā)的中國(guó)企業(yè)，百濟(jì)神州被稱為“中國(guó)的基因泰克”，已于2016年2月9日登陸美國(guó)納斯達(dá)克。憑借其原研藥概念，該藥企受到Baker Bros.Advisors、高瓴資本、中信產(chǎn)業(yè)基金等投資機(jī)構(gòu)的追捧。

“真正的創(chuàng)新藥、在國(guó)際上獨(dú)家的專利藥，中國(guó)不是做不出來，未來也可能會(huì)越來越多，但目前為止數(shù)量非常有限?！敝袊?guó)社科院公共政策研究中心特約研究員賀濱告訴《中國(guó)新聞周刊》，因?yàn)椤把邪l(fā)一款新藥動(dòng)輒幾十億美元，這是一個(gè)燒錢的游戲”。

百濟(jì)神州被認(rèn)為是中國(guó)研發(fā)投入最多的制藥企業(yè)。公開資料顯示，2017年和2018年，該公司研發(fā)費(fèi)用分別為17億元和46億元;相比之下，身為A股龍頭藥企的恒瑞醫(yī)藥2018年研發(fā)費(fèi)用也才不過26.7億元，復(fù)星醫(yī)藥的研發(fā)費(fèi)用只有14.8億元。

“大家知道我們?cè)谘邪l(fā)上的投入是非常巨大的，在中國(guó)所有生物制藥創(chuàng)新藥企里面排列第一，去年研發(fā)投入比第二名多了一倍。正是由于對(duì)臨床試驗(yàn)的（巨資）投入，才使得我們能夠走向世界，進(jìn)入到世界上最發(fā)達(dá)的醫(yī)藥市場(chǎng)。”百濟(jì)神州中國(guó)區(qū)總經(jīng)理兼公司總裁吳曉濱表示。

賀濱指出，醫(yī)藥創(chuàng)新投入巨大，必須要有外部穩(wěn)定而持續(xù)的政策和市場(chǎng)環(huán)境，藥企才有勇氣“入局”并在很長(zhǎng)的周期里回收成本。此次百濟(jì)神州的突破，其原因既有其個(gè)案的一面，如資金實(shí)力雄厚，也有背后系統(tǒng)性的原因——隨著中國(guó)這個(gè)經(jīng)濟(jì)體的繼續(xù)發(fā)展、外部法治和政策環(huán)境的持續(xù)改善與穩(wěn)定，制藥行業(yè)將會(huì)涌現(xiàn)出越來越多的中國(guó)創(chuàng)新藥。

吳曉濱就多次強(qiáng)調(diào)了這種政策利好對(duì)百濟(jì)神州的意義。比如，此次澤布替尼的中國(guó)二期試驗(yàn)，受試者全部為中國(guó)患者，最后能順利通過FDA核查，這直接得益于中國(guó)加入ICH（國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)），讓中國(guó)與世界數(shù)據(jù)互認(rèn)，避免了很多的重復(fù)試驗(yàn)。

哈爾濱血液病腫瘤研究所所長(zhǎng)、中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)監(jiān)事長(zhǎng)馬軍自1988年第一次參加藥審到現(xiàn)在，見證了中國(guó)創(chuàng)新藥的發(fā)展。比如，在藥審速度上，他說，2016年至今，中國(guó)一共有187個(gè)創(chuàng)新與仿制腫瘤藥報(bào)批，2016年之前，國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心完成一個(gè)藥物的審批時(shí)間是963天，到了去年，這個(gè)數(shù)字大約是300天，縮短了將近三倍。雖然與FDA的半年甚至特殊情況下大約3個(gè)月的批準(zhǔn)周期相比依然有差距，但是進(jìn)步已經(jīng)很明顯了。

“近十年來中國(guó)鼓勵(lì)醫(yī)藥研發(fā)，把創(chuàng)新藥作為發(fā)展的方向與強(qiáng)項(xiàng)，中國(guó)的創(chuàng)新藥現(xiàn)在已經(jīng)到了一個(gè)非常好的時(shí)機(jī)?！瘪R軍說，藥監(jiān)局改革成效非常明顯，生物制藥、細(xì)胞治療等領(lǐng)域都建立了標(biāo)準(zhǔn)，但我們依然有落后于歐美的地方，“我們藥審人員不夠、藥審專家也欠缺，所以應(yīng)該組織更大團(tuán)隊(duì)，迎接中國(guó)創(chuàng)新藥物的新時(shí)代?！?/p>