卵巢腫瘤剝除術(shù)在早期卵巢未成熟畸胎瘤中的應(yīng)用探討

金 璐 段振玲 程大佩 馬 敬 陶艷萍

卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤(malignant ovarian germ cell tumors，MOGCTs)是一類發(fā)生率相對較低的卵巢惡性腫瘤，隨著對聯(lián)合化療方案的應(yīng)用，MOGCTs患者的生存率得到了極大提高，在大部分患者可獲得長期存活的同時，如何最大限度地保留生育和內(nèi)分泌功能越來越受到臨床醫(yī)生的重視，保留生育功能的保守性手術(shù)成為了MOGCTs手術(shù)治療的新模式。2016NCCN卵巢癌臨床實踐指南中明確提出：對有生育要求的任何期別MOGCTs患者均可考慮保留生育功能。保留生育功能手術(shù)的基本范圍為單側(cè)附件切除，但需進(jìn)行全面分期手術(shù)以排除更晚期疾病，明確的兒童或青春期早期生殖細(xì)胞腫瘤可以不切除淋巴結(jié)[1，2]。

雖然指南對MOGCTs患者行保留生育功能的全面分期手術(shù)已達(dá)成共識，但考慮到發(fā)病人群年齡普遍偏低，大部分患者對生育功能有需求，且該腫瘤能通過化療獲得比較理想的生存率，因此如何在保障治愈率的前提下縮小手術(shù)范圍、減少手術(shù)創(chuàng)傷，以獲得更高的術(shù)后妊娠率，是目前大家關(guān)注的重點。

由于初次手術(shù)時冷凍報告與最終病理結(jié)果不一致，部分MOGCTs患者初次手術(shù)僅行卵巢腫瘤剝除術(shù)，并且分期不充分。卵巢腫瘤剝除術(shù)能否應(yīng)用于MOGCTs的治療，目前爭議頗大，尚無統(tǒng)一的認(rèn)識。當(dāng)前關(guān)于卵巢腫瘤剝除術(shù)在MOGCTs中應(yīng)用的文獻(xiàn)報道非常少。未成熟性畸胎瘤是第二大常見的MOGCTs，本研究將對筆者醫(yī)院收治的未成熟畸胎瘤病例進(jìn)行回顧性分析，整理僅行卵巢腫瘤剝除術(shù)患者的臨床和隨訪資料，探討卵巢腫瘤剝除術(shù)在保留生育功能手術(shù)中的應(yīng)用價值。

對象與方法

1.研究對象: 收集2004年1月～2017年2月昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的行卵巢腫瘤剝除術(shù)的未成熟畸胎瘤患者19例，對其臨床病歷資料進(jìn)行整理。所有患者初次手術(shù)均行患側(cè)卵巢腫瘤剝除術(shù)，術(shù)后經(jīng)筆者醫(yī)院病理診斷證實為卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤。

2.研究方法：查閱病歷資料，詳細(xì)記錄患者基本情況、臨床表現(xiàn)、術(shù)前輔助檢查、病理類型、手術(shù)情況、治療經(jīng)過、二次手術(shù)情況等。根據(jù)FIGO 2014年卵巢癌手術(shù)分期標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合術(shù)中探查情況及輔助檢查行臨床分期。采用電話和門診的形式對患者進(jìn)行隨訪，隨訪起點為手術(shù)日期，終點為患者死亡，生存患者隨訪至2018年7月31日。隨訪內(nèi)容包括：①婦科檢查、腹盆部B超、胸片、腫瘤標(biāo)志物及性激素6項；②生存、月經(jīng)及生育情況。

結(jié) 果

1.一般情況：19例行卵巢腫瘤剔除術(shù)的MOGCTs患者中，手術(shù)年齡最小15歲，最大40歲，患者中位年齡為26.5歲，其中，≤35歲者16例(84.2%)，>35歲者3例(15.8%)。除1例未成熟性畸胎瘤患者既往曾因雙側(cè)卵巢成熟性畸胎瘤行雙側(cè)卵巢腫瘤剝除術(shù)外，其余患者均無卵巢手術(shù)史。既往身體健康，無惡性腫瘤家族史。已婚有生育史者5例(26.3%)，其余14例(73.7%)患者均未生育。

2.臨床表現(xiàn)：患者的臨床表現(xiàn)主要有腹脹、腹痛、腹部包塊、急腹癥。慢性腹痛或腹脹者5例，腹部包塊者(自覺或體檢發(fā)現(xiàn))13例，急腹癥1例。

3.檢查結(jié)果：(1)B超檢查：所有患者術(shù)前均行B超檢查，腫瘤直徑≤10cm者15例，>10cm者4例；單側(cè)13例，雙側(cè)6例；囊實性包塊者18例，囊性包塊者1例。(2)腫瘤標(biāo)志物：所有患者術(shù)前均檢測血清腫瘤標(biāo)志物，4例未成熟性畸胎瘤CA125升高，8例未成熟性畸胎瘤CA199升高，2例AFP升高。(3)病理類型及臨床分期：19例未成熟性畸胎瘤G1者16例,G2者2例,G3者1例，其中14例(73.7%)患者術(shù)中冷凍病理提示良性，而術(shù)后病檢證實為未成熟性畸胎瘤；3例未成熟性畸胎瘤患者冷凍提示局部惡性待排；兩例未成熟性畸胎瘤冷凍提示惡性生殖細(xì)胞腫瘤。所有未成熟畸胎瘤均位于單側(cè)卵巢，但6例未成熟性畸胎瘤合并對側(cè)卵巢成熟性畸胎瘤。所有患者臨床分期均為Ⅰ期：Ⅰa期15例(78.9%)，Ⅰc期4例(21.1%)，其中3例未成熟性畸胎瘤因手術(shù)導(dǎo)致包塊破裂分為Ⅰc1期，1例未成熟性畸胎瘤因卵巢表面有腫瘤而分為Ⅰc2期。分期采用FIGO 2014年卵巢癌手術(shù)分期標(biāo)準(zhǔn)，未行全面分期手術(shù)的病例根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合術(shù)中探查情況及輔助檢查行臨床分期。

4.手術(shù)方式及術(shù)后治療情況：19例患者中17例(89.5%)行腹腔鏡手術(shù)，卵巢腫瘤剝除后裝入標(biāo)本袋取出。2例(10.5%)行開腹手術(shù)。13例行單側(cè)卵巢腫瘤剝除術(shù)的病例中，1例未成熟型畸胎瘤患者因大網(wǎng)膜與腫瘤粘連而行大網(wǎng)膜部分切除術(shù)(病檢證實大網(wǎng)膜無腫瘤轉(zhuǎn)移)；6例合并對側(cè)卵巢成熟性畸胎瘤的患者，5例行雙側(cè)卵巢腫瘤剝除術(shù)，1例因?qū)?cè)卵巢腫瘤蒂扭轉(zhuǎn)行對側(cè)附件切除術(shù)。

術(shù)后1例Ⅰa期G2未成熟性畸胎瘤患者行二次手術(shù)(患側(cè)附件切除術(shù))，病檢提示剩余卵巢及輸卵管未見明顯異常。3例患者(Ⅰa期G1未成熟性畸胎瘤2例、Ⅰa期G3未成熟性畸胎瘤1例)術(shù)后行輔助化療，方案主要為BEP，3～5個療程，其中1例患者在首次化療前2周給予GnRHa皮下注射保護(hù)卵巢功能，以后每28天1次，至化療結(jié)束。14例(11例Ⅰa期G1未成熟性畸胎瘤、3例Ⅰc1期G1未成熟性畸胎瘤)選擇嚴(yán)密隨訪監(jiān)測。1例Ⅰc2期G2未成熟性畸胎瘤患者未遵醫(yī)囑返院化療。

5.隨訪情況：隨訪時間為18～86個月，中位隨訪期為45.8個月，隨訪結(jié)束，19例患者無病例失訪。行補充手術(shù)(患側(cè)附件切除術(shù))的1例Ⅰa期G2未成熟型畸胎瘤患者，雖然術(shù)后病檢證實剩余卵巢組織和輸卵管未見腫瘤跡象，但仍在二次手術(shù)后4個月出現(xiàn)腫瘤證據(jù)，經(jīng)腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)及BEP方案化療8個療程后，臨床評估達(dá)到CR，至今無瘤生存已達(dá)53個月。1例未遵醫(yī)囑返院化療的Ⅰc2期G2未成熟性畸胎瘤患者，初次術(shù)后3個月后因癌性腹水再次入院，予BEP方案化療1個療程后，行二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，病檢示未成熟性畸胎瘤、G2，手術(shù)病理分期為Ⅲc期，術(shù)后患者因個人經(jīng)濟原因拒絕進(jìn)一步治療，于二次手術(shù)后5個月死亡。余無復(fù)發(fā)、未控及死亡病例。

5例化療患者在化療期間閉經(jīng)，化療結(jié)束后1～3個月均恢復(fù)正常月經(jīng)。隨訪時對這5例患者行性激素6項測定，評價卵巢功能，結(jié)果未見異常。4例有生育計劃的患者自然妊娠3次，其中3例G1未成熟性畸胎瘤患者分別于術(shù)后5、17、20個月自然受孕，經(jīng)陰道足月分娩3例健康新生兒，詳見表1。

表1 19例未成熟畸胎瘤卵巢腫瘤剝除術(shù)患者的臨床資料

*化療期間給予GnRHa保護(hù)卵巢功能

討 論

卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤(MOGCTs)是一類相對少見的腫瘤，主要發(fā)生于10～30歲的年輕女性，盡管MOGCTs的發(fā)生率較其他卵巢惡性腫瘤低，但與其他卵巢癌一樣，其惡性程度很高，以往的治療為了保全患者生命，手術(shù)在切除患側(cè)卵巢的同時往往會切除健側(cè)卵巢及子宮，這使得這部分年輕患者徹底失去了生育和女性內(nèi)分泌功能，遠(yuǎn)期的生存質(zhì)量明顯下降。BEP方案的出現(xiàn)使得MOGCTs的治愈率大大提高，相對于其他卵巢癌，MOGCTs的手術(shù)方式變得越來越保守。

未成熟性畸胎瘤是第二大常見的MOGCTs，組織學(xué)上，未成熟性畸胎瘤由數(shù)目不等的未成熟胚胎性組織構(gòu)成，多為神經(jīng)外胚層組織和原始神經(jīng)管。組織學(xué)分級是影響未成熟性畸胎瘤患者預(yù)后的重要因素，新版組織學(xué)分類標(biāo)準(zhǔn)沿用3級分類，但臨床上常將未成熟性畸胎瘤分為低級別(Ⅰ級)和高級別(Ⅱ級和Ⅲ級)[3]。

本研究回顧分析了19例行卵巢腫瘤剝除術(shù)的未成熟畸胎瘤患者，對初次手術(shù)僅行腫瘤剝除的可能原因分析如下：(1)術(shù)中冷凍病理結(jié)果為良性，而術(shù)后病理檢查為惡性。因為卵巢病變的復(fù)雜性、診斷時間以及取材數(shù)目有限，冷凍病理在卵巢腫瘤中診斷的準(zhǔn)確性有限，因此部分卵巢惡性腫瘤患者常在術(shù)中被判別作良性腫瘤，這是所有婦科醫(yī)生都面臨的一個棘手問題。本研究中有14例(73.7%)患者術(shù)中冷凍病理提示良性，3例報告局部惡性待排。Mario等[4]和李曉燕等[5]的報道中，分別納入了8例和21例MOGCTs，所有患者在最初的冷凍檢查中均被診斷為良性腫瘤，因而僅行了卵巢腫瘤剝除術(shù)。由此可見，術(shù)中冷凍的“誤判”是初次手術(shù)中未行進(jìn)一步處理的主要原因。(2)合并對側(cè)卵巢良性腫瘤或者卵巢腫瘤蒂扭轉(zhuǎn)，既往有卵巢手術(shù)史，考慮到術(shù)后殘存卵巢組織太少發(fā)生卵巢衰竭可能，影響術(shù)后生育。有10%～15% MOGCTs患者對側(cè)卵巢合并有成熟性畸胎瘤[6]。本研究有6例未成熟性畸胎瘤患者合并對側(cè)卵巢成熟性畸胎瘤，占總病例數(shù)的31.6%，其中1例因?qū)?cè)腫瘤蒂扭轉(zhuǎn)不得不行對側(cè)附件切除術(shù)，1例未成熟性畸胎瘤患者既往有雙側(cè)卵巢成熟性畸胎瘤剝除術(shù)史，14例(73.7%)患者術(shù)前均未生育。若切除一側(cè)附件后，今后腫瘤復(fù)發(fā)或再發(fā)生其他卵巢疾病，患者無法承受再次手術(shù)將對卵巢功能造成的打擊，故僅患側(cè)行了腫瘤剝除。(3)患者發(fā)病年齡小，且該類腫瘤有高效的化療方案，嘗試通過輔助化療補充治療。在本研究隨訪的患者中，有2例年齡分別為22歲和26歲的未成熟性畸胎瘤術(shù)中冷凍明確報告為惡性生殖細(xì)胞腫瘤，但是患者較年輕且未生育，與家屬交代病情后，經(jīng)綜合考慮決定行術(shù)后化療補充治療。除1例G2未成熟性畸胎瘤因未遵醫(yī)囑返院化療，最終病情進(jìn)展死亡外，另外2例患者術(shù)后行BEP方案化療4個療程后，均達(dá)到了CR，經(jīng)過28、61個月的嚴(yán)密隨訪，無腫瘤復(fù)發(fā)跡象。

有關(guān)這一部分特殊患者的文獻(xiàn)報道很有限，對于后續(xù)治療方式的選擇尚未達(dá)成統(tǒng)一認(rèn)識，目前有以下3種選擇：①再分期手術(shù)；②輔助化療；③嚴(yán)密隨訪。全面分期手術(shù)借鑒了上皮性卵巢癌的治療經(jīng)驗，手術(shù)創(chuàng)傷大、并發(fā)癥多，對于早期有生育要求的MOGCTs患者來說，全面分期手術(shù)的價值尚存在許多爭議。有研究認(rèn)為，對于腫瘤明顯局限于卵巢的早期MOGCTs，全面分期手術(shù)的價值僅限于明確分期，對患者的預(yù)后無明顯改善[7]。該研究分析102例早期MOGCTs患者，其中23例進(jìn)行全面分期手術(shù)，有1例分期上升至Ⅲc期；19例行不完全分期手術(shù)，60例未行任何分期處理，發(fā)現(xiàn)對于早期MOGCTs省略全面分期手術(shù)對患者無病生存無不良影響。在本研究中19例早期未成熟畸胎瘤患者均未行全面分期手術(shù)，隨訪18～86個月預(yù)后良好。Mario等[4]對8例行卵巢腫瘤剝除術(shù)的未成熟性畸胎瘤(G1者3例、G2者4例、G3者1例)進(jìn)行了回顧性分析，術(shù)后除2例G1和1例G2患者外，均行了輔助化療，方案主要是BEP，經(jīng)過近4.7年的中位隨訪期，所有病例均無復(fù)發(fā)，3例患者成功分娩了7個健康嬰兒。Mangili等[8]研究中74例接受了保守性手術(shù)患者中，5例(4例未成熟性畸胎瘤，1例無性細(xì)胞瘤)僅行了卵巢腫瘤剝除術(shù)，術(shù)后1例未成熟性畸胎瘤和1例無性細(xì)胞瘤患者行BEP方案化療，其余3例嚴(yán)密隨訪，無病例復(fù)發(fā)。李曉燕等[5]也對21例初次手術(shù)為卵巢腫瘤剝除術(shù)的MOGCTs病例進(jìn)行了分析，術(shù)后除3例(未成熟性畸胎瘤G12例，G1～G21例)患者外, 其余19例均行了化療，中位隨訪期為52個月，隨訪期間除1例惡性混合性生殖細(xì)胞腫瘤術(shù)后8個月復(fù)發(fā)外，其余均未復(fù)發(fā)，2例患者術(shù)后成功妊娠。上述幾項研究中，34例患者術(shù)后均未行再分期手術(shù)，26例行輔助化療，8例選擇嚴(yán)密監(jiān)測，預(yù)后均比較理想。

術(shù)后1例Ⅰa期G2未成熟性畸胎瘤患者行了二次手術(shù)(患側(cè)附件切除術(shù))，病檢提示剩余卵巢及輸卵管未見明顯異常。3例患者(Ⅰa期G1未成熟性畸胎瘤2例、Ⅰa期G3未成熟性畸胎瘤1例)術(shù)后行輔助化療，方案主要為BEP，療程數(shù)為3～5個療程，其中1例患者在首次化療前2周給予GnRHa皮下注射保護(hù)卵巢功能，以后每28天1次，至化療結(jié)束。15例(11例Ⅰa期G1未成熟性畸胎瘤、1例Ⅰa期G2未成熟性畸胎瘤、3例Ⅰc1期G1未成熟性畸胎瘤)選擇嚴(yán)密隨訪監(jiān)測。1例Ⅰc2期G2未成熟性畸胎瘤畸胎瘤患者未遵醫(yī)囑返院化療。

本研究19例患者中術(shù)后治療方式如下：1例Ⅰa期G2未成熟性畸胎瘤經(jīng)術(shù)后病理確診后，選擇二次手術(shù)治療，行患側(cè)附件切除術(shù)，但術(shù)中未行全面分期，二次術(shù)后4個月再次出現(xiàn)腫瘤臨床證據(jù)，行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)及8個療程BEP方案化療后，臨床評估達(dá)到CR，經(jīng)過53個月的隨訪期，無腫瘤復(fù)發(fā)證據(jù)；3例患者術(shù)后行BEP方案輔助化療，無未控、復(fù)發(fā)及死亡；1例Ⅰc2期G2未成熟性畸胎瘤術(shù)后未遵醫(yī)囑返院化療，術(shù)后3個月病情進(jìn)展死亡；15例選擇嚴(yán)密隨訪的患者，經(jīng)過46.3個月的中位隨訪期，均達(dá)到了無病生存，隨訪結(jié)果令人滿意。4例患者自然妊娠4次，分娩足月新生兒4例。本研究結(jié)果表明，臨床分期明顯為早期的未成熟畸胎瘤患者，行卵巢腫瘤剝除術(shù)和必要的輔助化療是安全的。

近期一項MOGCTs國際協(xié)作組的匯總分析表明，高組織級別(G2/G3)是未成熟性畸胎瘤最重要的復(fù)發(fā)危險因素，而對于低級別(G1)患者，無論分期如何，單獨行手術(shù)已足夠。本研究19例Ⅰ期未成熟性畸胎瘤患者，有3例為高級別(G2者2例、G3者1例)，1例補充行附件切除術(shù)的患者二次術(shù)后病情進(jìn)展，1例未遵醫(yī)囑返院化療的患者死于病情進(jìn)展，僅1例術(shù)后行4個療程BEP方案的病例獲得CR。而16例G1患者，除2例行化療外，其余患者均選擇嚴(yán)密隨訪，無病例復(fù)發(fā)或死亡。由此可見對于高級別的未成熟性畸胎瘤，卵巢腫瘤剝除術(shù)后不給予后續(xù)處理，發(fā)生病情進(jìn)展的風(fēng)險較高，行BEP方案化療可能對改善預(yù)后有幫助。