克唑替尼治療非小細(xì)胞肺癌致嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)影響因素分析*

王 文，吳仕平，譚鑫宇，張 歡，王怡鑫，程祝忠

（1.四川省遂寧市中心醫(yī)院，四川 遂寧 629000； 2.四川省遂寧市中醫(yī)院，四川 遂寧 629000； 3.四川省腫瘤醫(yī)院·電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院，四川 成都 610041）

晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者除ALK突變影響腫瘤細(xì)胞的生長外，c-met異常表達(dá)也調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞增殖。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦克唑替尼用于ALK融合突變和c-met基因突變的NSCLC患者［1］；克唑替尼可作用于 ROS-1 基因突變的患者［2］。目前，克唑替尼廣泛用于吉非替尼、厄洛替尼等人表皮生長因子受體（EGFR）拮抗劑耐藥并有 ALK突變的NSCLC患者，療效顯著［3］。本研究中探討克唑替尼治療非小細(xì)胞肺癌致嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)（ADR）相關(guān)危險因素，為臨床安全、有效使用克唑替尼，以及預(yù)防藥品不良反應(yīng)提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 調(diào)查對象

調(diào)取四川省腫瘤醫(yī)院2017年1月至2018年6月使用克唑替尼膠囊（商品名賽可瑞，美國輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20130076，規(guī)格為每粒250 mg）250 mg，每日2次，直至疾病進(jìn)展，腎功能異?；驘o法耐受而減量至每日1次的患者的臨床資料。104例患者中發(fā)生嚴(yán)重ADR的共39份。因克唑替尼大多數(shù)均為口服，院外治療，發(fā)生嚴(yán)重ADR的界定標(biāo)準(zhǔn)為患者不能耐受腹瀉、嘔吐、視覺異常、惡心、咳嗽、暈眩等癥狀返院，需對癥治療，或中性粒細(xì)胞減少，低蛋白血癥和白細(xì)胞降低達(dá)Ⅲ度以上，轉(zhuǎn)氨酶升高到標(biāo)準(zhǔn)值的3倍以上，肌酐清除率低于標(biāo)準(zhǔn)值，視為克唑替尼嚴(yán)重ADR的病歷［4］。

1.2 方法

采用回顧性調(diào)查分析，查閱相關(guān)病歷資料，從藥物過敏史、藥物服用時間、既往藥物治療情況、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、肝腎功能、年齡、性別、內(nèi)科并發(fā)癥（高血壓、糖尿病等）、克唑替尼服用劑量和時間等［5-6］進(jìn)行信息收集。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件中非條件Logistic回歸模塊對數(shù)據(jù)進(jìn)行回歸分析。以是否發(fā)生ADR為因變量，以藥物過敏史、原患疾病時間、性別、年齡、服用劑量和時間、既往治療情況、BMI，肝腎功能等因素為自變量進(jìn)行單因素分析。年齡和BMI作為計數(shù)變量，采用兩樣本t檢驗對發(fā)生組和未發(fā)生組進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，對其余計量變量的因素進(jìn)行非條件Logistic回歸分析［7］。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

本次共調(diào)查104份病歷，未發(fā)生ADR患者平均年齡為（56.83±8.53）歲，發(fā)生過敏患者平均年齡為（63.41 ±9.46）歲；未發(fā)生 ADR 患者 BMI平均值為（23.58 ±2.48）kg/m2，發(fā)生 ADR 組患者 BMI平均值為（23.92 ±2.25）kg/m2；男 50 例 （48.08% ），女 54 例（51.92% ）；過敏史 10 例（9.60% ），其中 2 例（5.10% ）發(fā)生嚴(yán)重ADR；既往使用靶向藥物吉非替尼、厄洛替尼或?？颂婺岬幕颊邤?shù)分別為 50例（48.08%），27例（25.96% ），27 例（25.96% ），嚴(yán)重 ADR 分別發(fā)生 19，11，9例；服用劑量多以250 mg、每日2次為主，共94例（90.38%），低劑量的患者僅有1例發(fā)生嚴(yán)重ADR；服藥時間大于 3個月 88例（84.62%），其中發(fā)生嚴(yán)重ADR共34例；有內(nèi)科并發(fā)癥的共24例（23.08%），其中 19例發(fā)生嚴(yán)重 ADR；服藥前化療患者 28例（26.92%），其中 9例發(fā)生嚴(yán)重 ADR。

2.2 單因素分析

將病歷分為發(fā)生嚴(yán)重ADR組和未發(fā)生嚴(yán)重ADR組，對可能影響嚴(yán)重ADR結(jié)果的兩組計數(shù)變量（年齡和BMI）進(jìn)行t檢驗；對可能影響結(jié)果的其他計量變量進(jìn)行 χ2檢驗。t檢驗結(jié)果顯示，是否發(fā)生嚴(yán)重ADR的兩組患者年齡有顯著差異，BMI無差異；χ2檢驗結(jié)果顯示，服用靶向藥物時間和是否有內(nèi)科并發(fā)癥對結(jié)果影響有顯著差異，其余各變量對嚴(yán)重ADR的發(fā)生無顯著影響。單因素分析結(jié)果見表1。

表1 克唑替尼嚴(yán)重ADR影響因素單因素分析結(jié)果

2.3 多因素分析

以單因素分析所得的關(guān)聯(lián)為基礎(chǔ)，以患者年齡、服用靶向藥物時間和是否有內(nèi)科并發(fā)癥為自變量進(jìn)行多因素非條件Logistic回歸分析。Logistic回歸分析結(jié)果顯示，以是否發(fā)生嚴(yán)重ADR為因變量，患者年齡、服用靶向藥物時間和是否有內(nèi)科并發(fā)癥為協(xié)變量，方法選擇為“輸入”，結(jié)果見表 2。

表2 多因素非條件Logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

由單因素分析結(jié)果可知，克唑替尼致嚴(yán)重ADR組平均年齡63.41歲，未發(fā)生組為56.83歲，平均高6.58歲，因此，年齡是嚴(yán)重ADR發(fā)生較重要的因素［8］。單因素分析BMI可知，兩組患者平均BMI差異很小，而BMI與體表面積成正相關(guān)，說明本研究納入患者BMI基線較一致，因此BMI對分析結(jié)果影響不明顯。

發(fā)生嚴(yán)重ADR患者的性別無差異，說明ADR可能與性別無關(guān)；僅有10例患者記錄有藥物過敏史，但發(fā)生嚴(yán)重ADR組和未發(fā)生組無顯著差異，說明患者其他藥物過敏史與克唑替尼嚴(yán)重ADR的發(fā)生關(guān)系不明顯，可能與克唑替尼藥物作用靶點和作用機(jī)制有關(guān)［9］。

克唑替尼臨床主要用于吉非替尼、厄洛替尼等第1代EGFR受體拮抗劑耐藥并有ALK突變的NSCLC患者，故既往藥物使用情況可能會對克唑替尼導(dǎo)致嚴(yán)重ADR有影響，特別是在使用EGFR受體拮抗劑導(dǎo)致皮疹的患者，可能會有更高的發(fā)生可能性。單因素分析結(jié)果中，3種既往使用第1代EGFR受體拮抗劑的患者發(fā)生嚴(yán)重ADR的數(shù)量無顯著差異，說明前期EGFR受體拮抗劑的應(yīng)用對克唑替尼至嚴(yán)重ADR的發(fā)生無必然聯(lián)系。因克唑替尼作用靶點不同［10］，其導(dǎo)致ADR的作用機(jī)制也不同，因此本研究結(jié)果證實了腫瘤靶向藥物的位點不同，其ADR的發(fā)生原理和結(jié)果均有差異。

6例患者肝功能輕度異常，ALT/AST升高不足2倍，臨床為保證患者得到及時治療，仍使用克唑替尼，其中1例出現(xiàn)了嚴(yán)重的腹瀉，其余并未發(fā)生嚴(yán)重ADR。由單因素分析結(jié)果可知，輕度肝功能異常并未導(dǎo)致嚴(yán)重ADR發(fā)生率增加，但本研究中肝功能異常的病例數(shù)較少，還需要納入更多病例才能得出更可靠的結(jié)論。我院臨床治療一般3個月需要進(jìn)行大型檢查，評估治療效果，而ADR發(fā)生與持續(xù)應(yīng)用時間有一定關(guān)系［11］，因此以3個月評估療效時作為分界，來判斷累積服用時間長短是否與嚴(yán)重ADR發(fā)生相關(guān)。通過單因素分析，服用時間的長短與嚴(yán)重ADR的發(fā)生率成正相關(guān)，服藥時間越長，特別是連續(xù)服用超過3個月評估期，發(fā)生嚴(yán)重ADR的概率越高。

24例患者有內(nèi)科常見并發(fā)癥，其中高血壓6例，合并糖尿病7例，合并慢性阻塞性肺疾病3例，8例患者同時患有高血壓和糖尿病。通過單因素分析，24例患者嚴(yán)重ADR發(fā)生率較普通患者有顯著差異。存在基礎(chǔ)疾病的患者，其身體病理生理狀態(tài)發(fā)生變化，且高血壓等需長期服用的藥物可能與克唑替尼引起不可預(yù)料的生物效應(yīng)，導(dǎo)致嚴(yán)重ADR發(fā)生概率增加。

28例患者在服用克唑替尼前進(jìn)行了化療，方法包括紫杉醇+鉑類、吉西他濱+鉑類和培美曲塞二鈉+鉑類?；煹亩靖弊饔幂^大，對患者身體狀況有一定影響，也可能間接導(dǎo)致服用克唑替尼嚴(yán)重ADR的發(fā)生?；熁颊吲c未化療患者服用克唑替尼發(fā)生嚴(yán)重ADR的比例無顯著差異，也反映靶向藥物的ADR主要與靶點的生物效應(yīng)更相關(guān)。

由多因素非條件Logistic回歸分析可知，內(nèi)科并發(fā)癥和年齡對是否發(fā)生嚴(yán)重ADR有顯著影響。其中，內(nèi)科并發(fā)癥的患者服用克唑替尼發(fā)生嚴(yán)重ADR的概率是無并發(fā)癥患者的6.915倍；在控制其他因素條件下，患者年齡每增加1歲，發(fā)生嚴(yán)重ADR的風(fēng)險提高2.053倍［12］。

克唑替尼累積居前3位的ADR分別為呼吸系統(tǒng)損害（32.3%）、胃腸系統(tǒng)損害（25.8%）和心律及心率紊亂（12.9% ）［10］；我院服用克唑替尼嚴(yán)重 ADR 的主要為腹瀉、惡心嘔吐、視覺異常、暈眩和粒細(xì)胞減少；針對腹瀉，臨床可應(yīng)用蒙脫石散等止瀉藥對癥處理；惡心嘔吐可口服或注射5-HT3受體拮抗劑；對于粒細(xì)胞減少，可在醫(yī)院注射長效或短效粒細(xì)胞刺激因子，并定期復(fù)查血常規(guī)；對于嚴(yán)重視覺異常，應(yīng)經(jīng)?？漆t(yī)師會診評估后對癥治療，必要時停藥。

綜上所述，克唑替尼臨床療效顯著，但應(yīng)密切觀察服藥后ADR的發(fā)生情況，尤其是有內(nèi)科并發(fā)癥和高齡患者，如導(dǎo)致嚴(yán)重ADR不能耐受，囑患者及時返院就診。