自噬在高血壓足細胞損傷中的作用*

潘明嬌綜述，王小丹審校

自噬在高血壓足細胞損傷中的作用*

潘明嬌**綜述，王小丹審校

腎臟可表達腎素-血管緊張素系統(RAS)所有的組成成分，其中血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)是主要的生物活性物質。高血壓時，腎臟AngⅡ明顯升高，使得足細胞長期處在一種高水平AngⅡ環(huán)境中。AngⅡ可誘導自噬，但是目前尚不清楚這種誘導效應在高血壓足細胞損傷中起到什么作用。通過了解原發(fā)性高血壓、AngⅡ、足細胞自噬三者的關系，我們可以進一步分析自噬在高血壓足細胞損傷中的作用。

高血壓；腎素-血管緊張素系統；足細胞；自噬

原發(fā)性高血壓是最常見的慢性非傳染性疾病[1]，其患病率、發(fā)病率及血壓水平隨著年齡的增加而升高。隨著降壓藥的普遍應用，高血壓引起的心腦血管并發(fā)癥已經明顯減少，但是由高血壓腎損害引起的終末期腎臟疾?。‥SRD） 的

比例卻明顯增加。據相關臨床橫斷面研究顯示，至2012年，中國18歲以上人群中有1.2億慢性腎臟病患者，高血壓和糖尿病患病率的攀升將會導致慢性腎臟病患病率的激增[2]。據美國腎臟數據登記系統2013年度報告顯示，2011年美國ESRD患者中約有24.8%的原發(fā)病為高血壓腎損傷[3]，僅次于糖尿病腎病，自2000年以來比例增長了8.7%，這提示目前應用的降壓藥對于保護腎功來說還遠遠不夠，進一步研究高血壓腎損傷的發(fā)病機制，并針對性應用相關藥物防治高血壓腎損害十分必要。

1 原發(fā)性高血壓與腎素-血管緊張素系統（RAS）

目前認為循環(huán)系統和（或）局部RAS的異常激活參與原發(fā)性高血壓的發(fā)病及維持[4，5]。研究表明，腎臟可表達RAS所有的組成成分，如腎小球旁器、入球小動脈表達腎素[6]，近端小管、腎小球、直小血管可表達血管緊張素原[7]，近端小管刷狀緣表達豐富的血管緊張素轉換酶[8]，足細胞、腎小球系膜細胞及閏細胞表達腎素（前腎素）受體[9]，集合小管和足細胞表達鹽皮質激素受體[10]，包括皮質、髓質血管床在內的多種腎臟組織都能表達血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）受體[11]等等。此外，通過給動物模型注射125I標志的血管緊張素原（以不影響血壓為前提）發(fā)現，腎臟AngⅡ1型受體（AT1）介導腎臟組織吸收循環(huán)系統的125I-AngⅡ，達到穩(wěn)定狀態(tài)后，腎臟組織125I-AngⅡ是循環(huán)中的4～5倍，與此同時，腎源性AngⅡ水平比血漿源性AngⅡ水平高達100多倍[12]。在多種高血壓動物模型中，腎臟AngⅡ水平是明顯增高的[13，14]。以上資料說明，高血壓時，包括足細胞在內的腎臟組織細胞長期處在一種高水平AngⅡ環(huán)境中。

2 腎素-血管緊張素系統與足細胞損傷

足細胞是腎小球中氧化應激、免疫反應、代謝活動、毒性作用的靶點細胞[15]，參與構成腎小球濾過屏障，為了維持腎小球濾過功能，其履行的職責有：緩沖透壁膨脹力、在腎小球濾過屏障中充當分子篩網、分泌可溶性活性因子調節(jié)腎小球中其他細胞的狀態(tài)、協調裂孔隔膜中的生物信號等，多種功能集于一體，這就要求足細胞得是高分化細胞[16]。而成熟足細胞確實與腎小球中其他固有細胞不一樣，是終末分化細胞，無分裂增殖的能力[17]。AngⅡ作為RAS中調控血壓，調節(jié)水、電解質平衡的主要活性物質，在高血壓、糖尿病等疾病狀態(tài)下被異常激活，可通過誘導nephrin失活等多種途徑造成腎小球足細胞損傷[18，19]，導致足細胞出現足突融合，足突脫落等損傷表現，甚至是足細胞死亡。足細胞損傷是包括高血壓腎損害在內多種腎臟疾病難以治愈的關鍵所在，嚴重的、進行性的足細胞損傷可進一步引發(fā)腎小球硬化等多種腎臟病變，最終進展成ESRD[20，21]。大量證據顯示，高血壓腎損傷時腎小球可發(fā)生缺血皺縮、局灶節(jié)段性硬化，足細胞發(fā)生足突廣泛融合[22]，進一步提示高血壓腎損傷累及足細胞，但高血壓時足細胞損傷的機制尚不清楚。

3 足細胞自噬與血管緊張素Ⅱ

“自噬”一詞于1963年首次由諾貝爾獎獲得者，de Duve用于描述胞內廢棄細胞器被包裹于單層或雙層膜結構中，進而被消化降解的這一現象。自噬通過降解細胞內多余的蛋白質、脂質、廢棄細胞器達到清除廢物，更新胞內物質，回收能源、營養(yǎng)，保持細胞內穩(wěn)態(tài)的目的，是真核細胞高度保守的細胞適應機制，但是近年來對它的研究卻是不斷“進化”，至今已發(fā)現近40種自噬相關（ATG）蛋白[23]，這為追蹤、量化、調控自噬途徑提供了強有力的手段，促使自噬成為相關領域的研究熱點。自噬與泛素蛋白酶體系（UPS）是真核細胞中兩大降解途徑，以前認為自噬非選擇性降解長壽蛋白及細胞器，UPS選擇性降解短壽蛋白，兩者是獨立存在的，但近年研究發(fā)現，此兩者之間有著密切的聯系，如UPS可以調節(jié)并誘導自噬的發(fā)生，且存在選擇性自噬[24]。根據底物運送至溶酶體途徑的不同，哺乳動物細胞中的自噬可分為三種，巨自噬、微自噬及伴侶分子介導自噬，其中巨自噬就是我們通常所說的“自噬”。基礎情況下，自噬活性只需維持在較低水平[25]，但是在饑餓、細胞器損傷、感染等細胞應激情況下，自噬活性將增強[26]，這提示自噬在細胞適應環(huán)境的過程中扮演著重要的角色。此外，研究發(fā)現自噬在維持哺乳動物胚胎發(fā)育，抑制炎癥反應，延緩神經退行性病變，抗衰老、感染、寄生蟲、腫瘤方面有著重要作用，自噬缺陷則與克羅恩病、阿爾茨海默氏病、 帕金森病、多種肌病、腫瘤相關[27]，自噬的細胞保護作用為相關疾病提供了新的治療切入點。自噬作用的有利一面是得到充分驗證的，但是，自噬也有其不利一面，某些疾病的死亡細胞中發(fā)現大量的自噬體，有學者認為是自噬導致細胞死亡，即通常所說的Ⅱ型程序性死亡，其機制尚不清楚[28]。此外，在腫瘤早期，自噬通過清除活性氧簇（ROS）及異常蛋白等途徑阻斷了細胞的轉化，從而抑制了腫瘤的發(fā)展；然而，到了腫瘤后期，自噬的細胞保護作用維持了腫瘤細胞在缺氧、營養(yǎng)缺乏環(huán)境下的生存，促進了腫瘤的發(fā)展[29]，所以說，自噬是把雙刃劍。

足細胞參與腎小球濾過屏障的組成，無時無刻不與細胞毒性物質及炎癥大分子接觸，易發(fā)生氧化應激及脫氧核糖核酸（DNA）、線粒體損傷[30，31]。作為終末分化細胞，足細胞與神經細胞、心肌細胞相似，主要是通過自噬而不是細胞分裂來減少胞內積累的損傷DNA和大分子物質[32]，體外實驗、動物實驗、人腎活檢均提示足細胞存在較高水平的基礎自噬，且在維持足細胞的穩(wěn)定中起到重要的作用[16，33，34]。研究發(fā)現，AngⅡ可通過增強機體內還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶的活性，促使心血管及腎臟系統ROS生成增多及氧化應激增強[35]，它與饑餓、雷帕霉素一樣，可誘導自噬[36]，其誘導機制尚不清楚。目前自噬調控機制主要有：經典mTOR依賴途徑（包括PI3K 途徑和其他蛋白激酶途徑）和非mTOR依賴途徑（包括磷酸肌醇信號途徑、cAMP-Epac-PLC-ε-IP3途徑、Ca2+-calpain-Gsα途徑和其他相關途徑），ROS則可通過上述多種途徑誘導自噬[37]，由此可以猜想，AngⅡ的自噬誘導效應可能有ROS的參與。

4 總結

結合上述內容，對于自噬在高血壓足細胞損傷中的作用，我們可以得出以下推測：①原發(fā)性高血壓時，循環(huán)系統及腎臟RAS異常激活，足細胞長期處在高水平AngⅡ環(huán)境中，炎癥反應被促發(fā)，ROS大量產生。ROS可致DNA、線粒體損傷，同時通過多種途徑誘導足細胞自噬活性增強。在高血壓早期，足細胞自噬尚可以通過其細胞保護機制將足細胞維持在正常狀態(tài)，但到了后期，ROS造成的損傷細胞器、廢棄蛋白質等物質過多，超過足細胞自噬機制的清理能力，

最終導致廢棄物質堆積；②長期高血壓狀態(tài)下，足細胞自噬活性異?；罨慵毎麅犬惓Ｎ镔|被清除的同時，正常的細胞成分也被過度降解消化，使得足細胞不能維持正常的新陳代謝；③在RAS的作用下，足細胞的自噬機制長期處于高強度的運轉狀態(tài)，自噬途徑所需的物質，如ATG蛋白因大量消耗而供不應求而造成自噬途徑障礙，最終不能正常發(fā)揮其細胞保護功能。以上三種情況均可導致足細胞損傷，甚至是死亡。

若上述高血壓足細胞損傷機制成立，除了應用經典的血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑，減少AngⅡ或阻斷AngⅡ的作用途徑，亦可以在高血壓不同階段應用自噬途徑阻斷劑或激活劑，相應地減弱或增強自噬活性，從而達到抑制足細胞損害，緩解高血壓腎損傷的治療目的，相關的動物實驗正在進行中。

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2014-05-28）

（編輯：王寶茹）

國家自然科學基金資助項目（81370452）

100853 北京市，中國人民解放軍總醫(yī)院 南樓保健科

潘明嬌 碩士研究生 主要從事自噬與衰老關系的研究 Email：pmjnet@126.com**南方醫(yī)科大學在讀碩士研究生，培養(yǎng)單位為解放軍總醫(yī)院和解放軍第305醫(yī)院 通訊作者：王小丹 Email：xdwang111@hotmail.com

R54

A

1000-3614（2015）01-0094-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.01.027