成人胰島細胞增生癥的研究進展

侯琳 周新麗

山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東省內(nèi)分泌代謝病臨床醫(yī)學(xué)中心，山東省臨床醫(yī)學(xué)研究院內(nèi)分泌代謝研究所，濟南 250021

血漿葡萄糖水平維持在正常范圍是保證人體健康的基本條件，低血糖癥是血漿葡萄糖過低所致的一種臨床常見代謝紊亂綜合征，原因繁多，如診斷或治療不及時可危及患者生命，提高對低血糖癥病因的認識可為低血糖的早診斷、早治療提供幫助。胰島細胞增生癥是引起高胰島素血癥性低血糖的一種罕見疾病，近年來關(guān)于胰島細胞增生癥的報道較前增多且有了新的進展。為提高臨床醫(yī)生對該疾病的認識，本文就成人胰島細胞增生癥的臨床特點、可能的發(fā)病機制及其診療研究進展作一綜述。

1 概述

胰島細胞增生癥又稱非胰島素瘤胰源性低血糖綜合征( NIPHS) ，是新生兒與嬰幼兒高胰島素血癥性低血糖最常見的原因，由Laidlaw［1］于1938 年首次報道，用于描述胰腺導(dǎo)管上皮胰島素分泌細胞的彌漫性增殖。而在成人，高胰島素血癥性低血糖最常見的原因為胰島素瘤，胰島細胞增生癥較為少見。自1975 年Sandler等［2］首次發(fā)現(xiàn)成人胰島細胞增生癥以來，報道不足100 例，且大多以個案形式報道。以往認為，胰島細胞增生癥發(fā)病率僅占成人高胰島素血癥性低血糖的0.5% ～7.0%［3-4］。隨著人們對該病認識的提高，發(fā)現(xiàn)該病并不十分罕見。Witteles等［5］回顧分析了芝加哥醫(yī)學(xué)研究中心1974—1999年32 例行手術(shù)治療的高胰島素血癥性低血糖患者病例資料發(fā)現(xiàn)，5 例(16%) 患者術(shù)后診斷為胰島細胞增生癥。近年來，隨著越來越多的人接受減重手術(shù)，該病發(fā)病率可能會進一步增加［6］。

2 發(fā)病機制

成人胰島細胞增生癥的發(fā)病機制尚不明確，目前認為可能與以下因素相關(guān)。

2．1 遺傳因素 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)11 種基因突變與新生兒胰島細胞增生癥密切相關(guān)，主要遺傳方式為常染色體顯性或隱性遺傳，其中最常見的遺傳缺陷是11 號染色體兩個相鄰基因的失活突變，即ABCC8 和KCNJ99，它們負責(zé)編碼β 細胞膜上ATP 敏感性鉀離子通道的亞基，鉀離子通道異常，則會引起胰島素的釋放不隨血糖水平而變化［7］。成人胰島細胞增生癥與新生兒胰島細胞增生癥具有相似的病理改變，因此可能與新生兒相似，同樣具有遺傳相關(guān)性，但目前尚未發(fā)現(xiàn)［8］。

2．2 與胃旁路手術(shù)相關(guān) 2005 年Service等［9］首次提出了成人胰島細胞增生癥與胃減重手術(shù)相關(guān)。Rumilla等［10］總結(jié)了36 例成人胰島細胞增生癥病例資料發(fā)現(xiàn)，27 例患者有胃旁路手術(shù)史。最近一項研究對胃旁路術(shù)后發(fā)生高胰島素血癥性低血糖，并行胰腺部分切除術(shù)患者的胰腺組織標(biāo)本進行了免疫組化檢查，發(fā)現(xiàn)β 細胞的無限制增殖和來自導(dǎo)管祖細胞的β 細胞分化的組織學(xué)證據(jù)，進一步闡明了胃旁路術(shù)與胰島細胞增生癥的相關(guān)性［11］。而胃旁路術(shù)后發(fā)生胰島細胞增生的機制目前仍存在爭議，最初報道認為，術(shù)后引起胰島細胞增生可能與胰高血糖素樣肽-1分泌增多，促進了胰島增生和功能亢進有關(guān)［12］。然而動物實驗證明，應(yīng)用胰高血糖素樣肽-1類似物艾塞納肽并不會引起小鼠β 細胞或胰腺的組織學(xué)改變［13］。在2 760例2 型糖尿病患者應(yīng)用艾塞納肽期間，沒有出現(xiàn)嚴重低血糖或胰島細胞增生癥的報道［14］。動物實驗及臨床證據(jù)均未表明胰高血糖素樣肽-1 或艾塞那肽可誘導(dǎo)胰島細胞增生癥，因此，關(guān)于胃旁路術(shù)與胰島細胞增生癥的關(guān)系仍需進一步研究。

2．3 其他因子 成人胰島細胞增生癥的發(fā)生、發(fā)展可能是對多種激素與代謝變化的反應(yīng)。Won 等［15］對5 例行手術(shù)治療NIPHS患者的胰腺組織進行了免疫組化檢查，發(fā)現(xiàn)3 例患者胰腺組織的胰島新生相關(guān)蛋白表達增多，胰島新生相關(guān)蛋白是一種僅表達于新生胰島的細胞因子。因此認為胰島細胞增生癥的發(fā)生可能與一些尚未被定義的胰腺體液、旁分泌因子有關(guān)，這些物質(zhì)通過激活胰島新生相關(guān)蛋白基因，啟動了胰腺導(dǎo)管細胞增殖及新生胰島形成。Rumilla等［10］研究發(fā)現(xiàn)，胰島細胞增生癥患者胰島中胰島素樣生長因子-2、-1 受體α 和轉(zhuǎn)化生長因子-β受體3 的含量增加，提示生長因子和生長因子受體可能參與了成人胰島細胞增生癥的發(fā)生。

3 臨床特點

根據(jù)組織學(xué)分型，胰島細胞增生癥可以分為局灶性與彌漫性，局灶性的特征表現(xiàn)為結(jié)節(jié)性增生或胰腺特定區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)β 細胞肥大以及巨核β 細胞，彌漫性是指整個胰腺受累［16］。成人以彌漫性多見，目前僅報道3 例成人局灶性胰島細胞增生癥。NIPHS 的主要臨床特征為餐后低血糖( 餐后4 h內(nèi)) ，但有研究報道患者也可出現(xiàn)空腹低血糖［17］。低血糖發(fā)作時符合高胰島素血癥性低血糖的特征，即血 糖 ＜3．0 mmol/L ( 55 mg/dl) ，胰 島 素 ＞3．0 mIU/L ( 18 pmol/L ) ，C 肽 ＞ 0．6 ng/ml(0．2 nmol/L) 。臨床表現(xiàn)主要包括兩大類，即交感神經(jīng)興奮和神經(jīng)性低血糖癥狀。當(dāng)血糖水平＜3 mmol/L時，兒茶酚胺釋放產(chǎn)生交感神經(jīng)過度興奮癥狀，如饑餓、出汗、虛弱、震顫、惡心、焦慮和心悸等。神經(jīng)性低血糖癥狀是最突出的臨床表現(xiàn)，包括意識喪失、視物模糊、復(fù)視、行為異常、健忘癥等［18］。

4 診斷

在成人，胰島細胞增生癥與胰島素瘤的臨床特征十分相似，在臨床工作中應(yīng)注意鑒別，表1 總結(jié)了二者的鑒別要點。在低血糖發(fā)作時二者均可檢測到C 肽與胰島素水平的異常升高，胰島細胞增生癥的典型特征為餐后低血糖，保留了對進食的反應(yīng)，而胰島素瘤由于腫瘤細胞分泌胰島素的自主性主要表現(xiàn)為禁食后低血糖，72 h 禁食試驗為陽性，但并不十分絕對，尚不能以此作為鑒別標(biāo)準。由于胰島細胞增生癥與胰島素瘤形態(tài)不同，影像學(xué)檢查對于鑒別胰島細胞增生癥與胰島素瘤具有一定幫助。成人胰島細胞增生癥組織學(xué)分型多為彌漫性，影像學(xué)檢查難以發(fā)現(xiàn)異常。Won 等［15］總結(jié)了10 例NIPHS 病例，超聲、CT、MRI 檢查結(jié)果均為陰性。而超聲、CT、MRI 對直徑＞1 cm 的胰島素瘤診斷價值較高［19］。但直徑＜1 cm 的胰島素瘤影像學(xué)檢查往往難以發(fā)現(xiàn)。有研究表明，傳統(tǒng)影像學(xué)檢查對直徑＜1 cm 的胰島素瘤敏感性僅為50% ～80%［5］。

文獻報道，肝靜脈采樣的選擇性動脈鈣刺激試驗( SAVS) 有助于診斷胰島細胞增生癥，其原理是基于外源性鈣刺激可使功能亢進的胰島β 細胞釋放胰島素［20］。在選擇性動脈造影后，通過將葡萄糖酸鈣注入胰腺的主要血管，在每次注射前與注射后在肝靜脈取血測定胰島素，注射后30 ～120 s血清胰島素水平增加超過2 倍，提示該血管供血區(qū)存在異常的β 細胞［21］。有學(xué)者提出，SAVS 檢查中多個動脈胰島素升高，提示彌漫性胰島細胞增生癥［22］。目前一些報道稱術(shù)前應(yīng)用SAVS 可指導(dǎo)胰腺切除范圍［23］。另外一項新型成像技術(shù)——生長抑素受體閃爍掃描檢查對診斷胰島細胞增生癥似乎具有特異性。近年來研究發(fā)現(xiàn)，68鎵-輪環(huán)藤寧-乙二胺四乙酸-奧曲肽(68Ga-DOTATATE) 可特異性結(jié)合胰島細胞所表達的高親和力生長抑素受體Ⅱ型，因此68Ga-DOTATATE PET/CT 能敏感地檢測到胰腺病變，有望成為術(shù)前定位胰腺病變的初步檢查［24］。

盡管近年來新興的功能成像技術(shù)水平不斷提高，但上述檢查的結(jié)果仍可能是不確定的，最終診斷需依據(jù)胰腺的組織病理學(xué)檢查。2010 年Kl?ppel等［25］提出成人胰島細胞增生癥的診斷標(biāo)準，首先必須排除小的胰島素瘤，然后使用以下標(biāo)準。主要標(biāo)準:(1) 排除胰島素瘤。( 2) 多個β 細胞核增大，染色深，細胞質(zhì)豐富。( 3) 胰島顯示各種細胞類型的正?？臻g分布。(4) 內(nèi)分泌細胞無增殖活性。次要標(biāo)準:(1) 胰島擴大。(2) 胰島數(shù)目增加。( 3) 胰島結(jié)構(gòu)改變。( 4) β 細胞中有多核巨細胞。其中，主要標(biāo)準為病理診斷胰島細胞增生癥的必備條件，而次要標(biāo)準不一定出現(xiàn)在所有病例。由于冷凍切片中增大的β 細胞核難以識別，正常胰腺中胰島的不規(guī)則空間分布可能被誤診為胰島增生，因此推薦進行標(biāo)準的組織學(xué)檢查。

5 治療

5．1 手術(shù)治療 手術(shù)切除部分胰腺組織是成人彌漫性胰島細胞增生癥的首選治療方式，可使患者低血糖得到控制而又不引起高血糖的胰腺切除范圍難以確定，目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準。Ueda等［4］回顧分析了27 例行手術(shù)治療的病例，發(fā)現(xiàn)切除80% ～90%的胰腺可緩解低血糖并防止術(shù)后糖尿病的發(fā)生。Witteles等［5］回顧分析了36 例確診為成人胰島細胞增生癥的病例，發(fā)現(xiàn)胰腺近全切除術(shù)( 即切除90% ～95%的胰腺組織) 可使60%的患者低血糖癥狀消失，但同時，40%的患者術(shù)后發(fā)生胰島素依賴型糖尿病，且胰腺外分泌功能受到影響。60% ～89%的胰腺切除范圍可治愈一半患者的低血糖，胰島素依賴型糖尿病發(fā)生率僅為8%。而＜60%的切除范圍，可使超過一半的患者術(shù)后仍有低血糖發(fā)作，因此，Witteles等認為70%的胰腺遠端切除術(shù)可成功控制低血糖，而又很少導(dǎo)致糖尿病。顧東梅和沈寒蕾［26］報道5 例成人胰島細胞增生癥，均行胰體尾切除術(shù)或脾胰體尾切除術(shù)，隨訪4 例發(fā)現(xiàn)，1 例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，其他3 例手術(shù)效果滿意。余潔等［17］報道3 例患者，其中1 例行胰腺遠端( 約85%) 及脾切除術(shù)，術(shù)后仍有反復(fù)低血糖發(fā)作。綜上，胰腺組織的切除范圍“太多”與“太少”之間界限較窄且不明確，仍需更多的臨床證據(jù)來幫助制定胰腺切除的標(biāo)準。

5．2 藥物治療 藥物治療適用于拒絕手術(shù)治療或術(shù)后低血糖復(fù)發(fā)的患者，主要包括二氮嗪、鈣通道拮抗劑、生長抑素類似物。

二氮嗪是β 細胞膜上ATP 依賴性鉀通道的激動劑，治療低血糖具有較好的效果，常作為藥物治療的首選。Won 等［15］對10 例NIPHS患者進行研究，其中4 例接受了二氮嗪治療，低血糖發(fā)作得到有效控制，并由此提出可將二氮嗪作為一線治療方案。但二氮嗪的不良反應(yīng)不容忽視，包括水鈉潴留、惡心、嘔吐、頭暈、多毛、尿毒癥等。在用藥期間，應(yīng)注意監(jiān)測不良反應(yīng)。

胰島素的釋放是鈣通道依賴性的，阻滯鈣通道可減少胰島素分泌。既往文獻報道，胰島細胞增生癥的治療多選擇傳統(tǒng)鈣通道阻滯劑——維拉帕米，但其不良反應(yīng)較多，如頭痛、面部潮紅、心動過緩、低血壓［5，27］。2015 年Martin-Grace等［28］報道了首例應(yīng)用氨氯地平治療胰島細胞增生癥術(shù)后低血糖復(fù)發(fā)的病例，獲得了滿意的治療效果。與傳統(tǒng)鈣通道阻滯劑相比，氨氯地平耐受性較好，作用于外周、半衰期長，每天僅需一次給藥即可，且成本低。但目前應(yīng)用較少，療效尚未得到充分證實。

奧曲肽是一種人工合成的生長抑素類似物，多在二氮嗪治療無效的情況下應(yīng)用。由于其容易快速產(chǎn)生耐受性，半衰期短、需要多次給藥，且費用較高，因此不作為首選也不宜長期使用［29］。帕西瑞肽是一種對生長抑素受體具有高親和力的生長抑素類似物，多用于治療庫欣病。最近報道了1 例帕西瑞肽治療成人胰島細胞增生癥，隨訪3 年治療效果理想［30］。

綜上所述，胰島細胞增生癥是一種不容忽視的引起高胰島素血癥性低血糖的疾病，近年來，發(fā)病率呈現(xiàn)上升的趨勢。目前成人胰島細胞增生癥的發(fā)病機制、診斷、治療仍存在許多問題和疑問，需要更多、更深入的研究來進一步探索、證實。

表1 成人胰島細胞增生癥與胰島素瘤的鑒別要點