阿替普酶溶栓后聯(lián)合丹參多酚酸治療急性腦梗死的療效及安全性

李 慧

(新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)一科,河南 新鄉(xiāng) 453000)

腦梗死是常見的以神經(jīng)功能出現(xiàn)障礙為主要臨床表現(xiàn)的腦血管疾病，栓塞或血栓形成是該疾病的主要發(fā)病原因[1]，腦梗死的發(fā)生、發(fā)展與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、糖尿病、生活習(xí)慣及遺傳因素等有一定關(guān)系[2]。腦動脈管腔由于出現(xiàn)內(nèi)膜損傷或動脈粥樣硬化局部形成血栓，栓子伴隨血液流入顱內(nèi)動脈引起血管腔急性閉塞，致使腦組織發(fā)生缺血、缺氧及壞死，引發(fā)腦梗死。急性腦梗死病情危急，患者病死率高，預(yù)后差，嚴(yán)重威脅患者的生命安全。因此，及時有效的治療措施是改善患者生存質(zhì)量和預(yù)后的關(guān)鍵。阿替普酶是一種纖溶酶原激活劑,可通過與纖維蛋白結(jié)合,促進纖溶酶激活,從而達到溶栓的作用,是目前國內(nèi)外公認(rèn)有效的急性腦梗死治療藥物[3]。丹參多酚酸具有超強的抗氧化作用，能夠降低血液中炎性因子，對缺血再灌注損傷有明顯的保護作用，逐漸成為急性腦梗死重要的輔助治療手段之一。為進一步探討阿替普酶聯(lián)合丹參多酚酸治療急性腦梗死的有效性與安全性，本研究對136例急性腦梗死患者分別給予阿替普酶溶栓后聯(lián)合丹參多酚酸治療與單一阿替普酶治療，并比較2種治療方案的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2015年1月至2017年12月新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院收治的136例急性腦梗死患者為研究對象。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，并經(jīng)頭顱CT或磁共振成像檢查確診；(2)首次發(fā)病，且發(fā)病至入院時間<6 h；(3)肌力0～3級。排除有其他重要臟器功能障礙、意識障礙、顱內(nèi)出血、全身出血史、免疫性疾病、感染史、惡性病變、短期內(nèi)服用過抗凝藥物及中途退出研究等患者。將136例患者隨機分為觀察組與對照組，每組68例。觀察組：男41例，女27例，年齡51～78(61.3±5.9)歲；合并癥：高血壓30例，糖尿病21例，冠狀動脈粥樣硬化性心病15例。對照組：男42例，女26例，年齡53～80(62.4±5.5)歲；合并癥；高血壓32例，糖尿病20例，冠狀動脈粥樣硬化性心病13例。2組患者的性別、年齡及合并癥比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者或其家屬自愿參與本次研究并簽署知情同意書。

1.2 治療方法2組患者入院后均給予神經(jīng)營養(yǎng)、吸氧及支持治療等，觀察組患者在對癥治療基礎(chǔ)上給予阿替普酶(德國勃林格殷格翰公司，國藥準(zhǔn)字S20110051)溶栓后聯(lián)合丹參多酚酸(天津天力士之驕藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字Z20110011)治療，具體方法為：阿替普酶50 mg溶于9 g·L-1氯化鈉注射液100 mL，靜脈滴注；然后，丹參多酚酸注射液0.13 g溶于50 g·L-1葡萄糖注射液500 mL，靜脈滴注，每日1次；共治療3周。對照組患者在對癥治療基礎(chǔ)上僅給予阿替普酶溶栓，治療方法同觀察組。

1.3 觀察指標(biāo)(1)臨床療效：顯效：患者臨床癥狀消失，病殘程度0級，神經(jīng)功能缺損評分減少91%～100%；有效：患者臨床癥狀有所改善，病殘程度1～3級，神經(jīng)功能缺損評分減少46%～90%；無效：患者癥狀無改善甚至加重?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。(2)凝血功能：包括凝血酶時間、活化凝血酶時間及血漿纖維蛋白原水平。抽取患者晨起空腹肘靜脈血 2 mL，抗凝，1 500 r·min-1離心15 min，分離血漿，采用全自動凝血分析儀(試劑盒購自上海江萊生物科技有限公司)測定凝血酶時間、活化凝血酶時間和纖維蛋白原水平，其中凝血酶時間、活化凝血酶時間檢測采用凝固法，血漿纖維蛋白原水平檢測采用酶聯(lián)免疫吸附試驗，所有操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進行。(3)神經(jīng)元損傷情況：采用血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)及內(nèi)皮素(endothelin，ET)水平來評估患者神經(jīng)元損傷情況。抽取患者晨起空腹肘靜脈6 mL分為2份，3 000 r·min-1離心15 min,分別分離血清和血漿，采用化學(xué)發(fā)光法測定血清NSE和SOD水平，放射免疫法檢測血漿ET水平，相關(guān)試劑盒均購自上海江萊生物科技有限公司，所有操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進行。(4)神經(jīng)功能缺損：采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)對患者的神經(jīng)功能缺損進行評估，評分0～45分，分值越高，提示患者神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重。(5)腦梗死體積及不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床療效比較結(jié)果見表1。觀察組患者治療總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表1 2組患者臨床療效比較

Tab.1 Comparison of clinical efficacy of patients between the two groups

組別n顯效/例(%)有效/例(%)無效/例(%)總有效率/%對照組6825(36.8)19(28.9)24(35.3)64.7觀察組6844(64.7)13(19.1)11(16.2)83.8χ27.342P0.005

2.2 2組患者治療前后凝血功能比較結(jié)果見表2。治療前2組患者凝血酶時間、活化凝血酶時間及血漿纖維蛋白原水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2組患者治療后凝血酶時間、活化凝血酶時間及血漿纖維蛋白原水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。 治療后，觀察組患者血漿纖維蛋白原水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；2組患者治療后凝血酶時間、活化凝血酶時間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表2 2組患者治療前后凝血功能比較

組別n凝血酶時間/s活化凝血酶時間/s纖維蛋白原/(g·L-1)對照組68 治療前11.3±1.034.8±2.75.9±1.8 治療后10.7±1.3a33.1±3.0a4.7±2.1a觀察組68 治療前11.3±1.134.6±2.86.0±1.6 治療后10.4±1.1a33.5±2.9a3.1±1.1ab

注：與治療前比較aP<0.05;與對照組比較bP<0.05。

2.3 2組患者治療前后神經(jīng)元損傷情況比較結(jié)果見表3。治療前2組患者血清NSE、SOD水平及血漿ET水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后2組患者血清NSE、血漿ET水平低于治療前，血清SOD水平高于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療后，觀察組患者血清NSE、血漿ET水平顯著低于對照組，血清SOD水平顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表3 2組患者神經(jīng)元損傷情況比較

組別nNSE/(μg·L-1)ET/(ng·L-1)SOD/(μg·L-1)對照組68 治療前26.8±6.983.4±7.982.3±12.1 治療后23.5±5.4a68.7±8.1a93.5±10.6a觀察組68 治療前26.9±7.183.1±8.081.8±11.9 治療后20.3±5.3ab57.1±7.6ab102.4±12.6ab

注：與治療前比較aP<0.05；與對照組比較bP<0.05。

2.4 2組患者NIHSS評分及腦梗死體積比較結(jié)果見表4。治療前2組患者NIHSS評分及腦梗死體積比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后2組患者NIHSS評分及腦梗死體積均低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療后，觀察組患者NIHSS評分和腦梗死體積均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表4 2組患者NIHSS評分及腦梗死體積比較

組別nNIHSS評分腦梗死體積/mm3對照組68 治療前31.9±5.0270.4±19.7 治療后22.3±4.6a205.1±23.4a觀察組68 治療前32.3±4.9266.7±20.3 治療后13.5±3.2ab158.4±13.9ab

注：與治療前比較aP<0.05；與對照組比較bP<0.05。

2.5 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較觀察組患者出現(xiàn)皮疹2例，皮膚瘙癢1例，血小板減少1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.9%(4/68)；對照組患者出現(xiàn)皮疹2例，皮膚瘙癢2例，血小板減少2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.8%(6/68)；2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.487,P>0.05)。

3 討論

急性腦梗死患者的血管腔閉塞或狹窄，致使顱內(nèi)組織缺氧，生成大量的氧自由基[5]，對神經(jīng)細(xì)胞造成不同程度的損傷；同時，腦梗死的發(fā)生、發(fā)展伴隨著大量SOD的消耗，增加自由基數(shù)量，增強脂質(zhì)過氧化反應(yīng)；再加上血漿ET及一氧化氮也參與了腦梗死的發(fā)生、發(fā)展，加重腦梗死病情程度[6]。溶栓與神經(jīng)保護是治療急性腦梗死的有效措施[7]，早期給予有效的溶栓治療可幫助腦血管再通，改善患者預(yù)后；給予鈣離子通道阻滯劑及自由基清除劑等可對患者神經(jīng)功能起到有效保護，對腦梗死患者的生存質(zhì)量改善意義重大。但溶栓治療的時間窗窄，且存在較多的禁忌證[8]，限制了溶栓治療的臨床應(yīng)用。丹參多酚酸具有抗氧化、清除氧自由基、保護受損血管內(nèi)皮細(xì)胞及預(yù)防動脈粥樣硬化等作用，還具有抗血栓、促進血液循環(huán)及降低血液黏度等作用。

纖維蛋白原一直被認(rèn)為是腦梗死形成的獨立危險因素，有報道稱其可影響全血和血漿的黏度，也是導(dǎo)致血栓形成的關(guān)鍵物質(zhì)，腦梗死患者的血漿纖維蛋白原水平明顯高于健康人[9]。本研究對阿替普酶溶栓后聯(lián)合丹參多酚酸治療急性腦梗死的療效與單一阿替普酶溶栓治療急性腦梗死的療效進行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2組患者治療后凝血酶時間、活化凝血酶時間及血漿纖維蛋白原水平均低于治療前；且觀察組患者血漿纖維蛋白原水平顯著低于對照組；說明阿替普酶溶栓后聯(lián)合丹參多酚酸治療急性腦梗死能夠改善患者的凝血功能，降低纖維蛋白原水平。

SOD可防御氧自由基損傷，有研究發(fā)現(xiàn)，急性腦梗死患者入院時血清SOD水平明顯低于正常值[10]。NSE水平是神經(jīng)元損傷的重要指標(biāo)，其水平越高，神經(jīng)元損傷越嚴(yán)重。有學(xué)者提出，急性腦梗死患者血漿ET水平明顯升高，血漿ET水平越高，預(yù)示血管內(nèi)皮細(xì)胞及腦組織的壞死程度越嚴(yán)重[11]。因此，血清SOD、NSE及血漿ET均是評價急性腦梗死患者神經(jīng)元損傷程度的重要指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)，治療前2組患者血清SOD、NSE及血漿ET水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但治療后觀察組患者血清NSE及血漿ET水平均明顯低于對照組，SOD水平明顯高于對照組，提示阿替普酶溶栓后聯(lián)合丹參多酚酸對急性腦梗死患者的神經(jīng)元損傷改善方面優(yōu)于單一的阿替普酶溶栓治療，其主要原因可能是丹參多酚酸可有效清除自由基，提高SOD活性，對神經(jīng)元有保護作用，相應(yīng)地改善了腦循環(huán)。

本研究還發(fā)現(xiàn)，治療前2組患者NIHSS評分及腦梗死體積比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，治療后觀察組患者NIHSS評分及腦梗死體積明顯低于對照組，提示阿替普酶溶栓治療與丹參多酚酸聯(lián)用可有效改善急性腦梗死患者的神經(jīng)功能缺損，進一步提高臨床療效。丹參多酚酸可以降低血漿黏度，改善神經(jīng)功能，聯(lián)合阿替普酶溶栓治療后促進了受損神經(jīng)細(xì)胞的恢復(fù)，改善患者預(yù)后。有研究發(fā)現(xiàn)，溶栓治療過程中發(fā)生出血是影響療效的主要原因[12]，如何提高溶栓治療效果并降低出血發(fā)生率是研究的重點。本研究2組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重出血，且觀察組患者治療有效率顯著高于對照組。

綜上所述，阿替普酶溶栓聯(lián)合丹參多酚酸治療可改善急性腦梗死患者的神經(jīng)功能缺損，提高臨床療效，改善患者預(yù)后。